Oncologie voor de algemene praktijk

J. de Vries

W.T.A. van der Graaf

H. Hollema

B.G. Szabó

W. Bender

E.M.L. Haagedoorn

(red.)

Tweede gewijzigde druk, 2009

1e druk, 2005

2e gewijzigde druk, 2009

© 2009, Koninklijke Van Gorcum BV, Postbus 43, 9400 AA Assen.

Behoudens de in of krachtens de Auteurswet van 1912 gestelde uitzonderingen mag niets uit deze uitgave worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van reprografische verveelvoudigingen uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16 h Auteurswet 1912 dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp www.reprorecht.nl). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) kan men zich wenden tot Stichting PRO (Stichting Publicatie- en Reproductierechten Organisatie, Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp, www.cedar.nl/pro).

NUR 876

ISBN 978 90 232 4504 9

WHO-Collaborating Centre for Cancer Education www.whoccce.org

Universitair Medisch Centrum Groningen www.umcg.nl

Groningen

Nederland

staff@whoccce.org

Tekeningen: R.P. Slagter

Grafische verzorging: Koninklijke Van Gorcum, Assen

Auteurs

Dit boek is samengesteld onder verantwoordelijkheid van een inhoudelijke redactie bestaande uit dr. J. de Vries (chirurg), dr. W.T.A. van der Graaf (internist), prof.dr. B.G. Szabó (radiotherapeut) en prof.dr. H. Hollema (patholoog), bijgestaan door twee auteurs van voorgaande edities dr. E.M.L. Haagedoorn (arts) en dr. W. Bender (onderwijskundige). De oorspronkelijke teksten zijn bewerkt en geactualiseerd, dan wel nieuw opgesteld door onderstaande auteurs die specifieke expertise hebben in de oncologie en veelal verbonden zijn aan het Universitair Medisch Centrum Groningen (www.umcg.nl). De vermelde discipline is conform de inschrijving bij het (specialisten)register.

Dr. R.H. Enting neuroloog

Prof.dr. J.A. Gietema internist

Prof.dr. W.T.A. van der Graaf internist

Prof.dr. H.J.M. Groen longarts

Prof.dr. H.J. Hoekstra chirurg

Prof.dr. H. Hollema patholoog

Dr. G.A.P. Hospers internist

H. Jager-Wittenaar diëtist

Prof.dr. E.J. van der Jagt radioloog

Dr. I.J. de Jong uroloog

Dr. K.P. de Jong chirurg

Dr. P.C. Jutte orthopedisch chirurg

Prof.dr. W.A. Kamps kinderarts

Prof.dr. J.H. Kleibeuker maag-darm-leverarts

Prof.dr. J.C. Kluin-Nelemans internist-hematoloog

Prof.dr. B.F.A.M. van der Laan K.N.O.-arts

Drs. M.Y. de Lange plastisch chirurg

Dr. Z.J. de Langen chirurg

Drs. F.W.J. Leeman dermatoloog

Dr. T.P. Links internist

Prof.dr. K. van der Meer huisarts

Drs. J.J. Meuzelaar thoraxchirurg

Prof.dr. J.J.A. Mooij neurochirurg

Prof.dr. M.J.E. Mourits gynaecoloog

Prof.dr. H.W. Nijman gynaecoloog

Dr. F.T.M. Peters maag-darm-leverarts

Prof.dr. J.T.M. Plukker chirurg

Dr. A. Postma kinderarts

Prof.dr. J.L.N. Roodenburg kaakchirurg

Dr. K.W. Schuit huisarts

Prof.dr. B.G. Szabó radiotherapeut

A.G. Veninga medisch maatschappelijk werker

Dr. J. de Vries chirurg

B.J. Welink-Lamberts diëtist

Prof.dr. H.B.M. van de Wiel medisch psycholoog

Prof.dr. Th. Wiggers chirurg

Drs. J.C. Wouda medisch voorlichtingskundige

Dr. M. van Wijhe anesthesioloog

Prof.dr. A.G.J. van der Zee gynaecoloog

Voorwoord

Oncologie voor de Algemene Praktijk is een bewerkte uitgave van het boek dat in 1992 verscheen onder de titel Oncologie voor de Medicus Practicus van E.M.L. Haagedoorn, W. Bender, D.Th. Sleijfer en J. Oldhoff. In 1994 verscheen daarvan onder meer een Engelse vertaling (Essential Oncology for Health Professionals) en in 1997 werd op basis hiervan Oncologie voor de Tandheelkundige Professie uitgegeven.

Aanleiding voor een nieuwe uitgave in 2005 waren naast de voortschrijdende ontwikkelingen in de oncologie, het nieuwe medische curriculum in Groningen en het ontbreken van een beknopt Nederlands oncologieboek voor opleidingen in de algemene gezondheidszorg.

Evenals in de vorige editie wordt onderscheid gemaakt tussen algemene aspecten en principes van de oncologie (deel A) en de speciële tumorsoorten (deel B). Nieuw is deel C waarin oncologische kennis en inzicht getoetst kan worden aan de hand van enkele oefenvraagstukken.

Voor deze nieuwe uitgave heeft een inhoudelijke redactie uit de vier oncologische basisdisciplines (chirurgie, interne geneeskunde, radiotherapie en pathologie) samengewerkt met twee auteurs van de oorspronkelijke uitgave (dr. E.M.L. Haagedoorn en dr. W. Bender) en een groot aantal auteurs overwegend uit het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Daarbij is getracht de inhoud te beperken tot de essentie van de oncologie voor de algemene praktijk van medische en paramedische beroepen.

Als teken van erkentelijkheid jegens zovelen die aan de totstandkoming van deze uitgave hebben bijgedragen wil ik speciaal dr. E. Milly L. Haagedoorn en de medewerkers van de uitgeverij, in het bijzonder drs. L. Dijkema noemen. Judith ten Berge coördineerde de verwerking van alle correcties voor deze tweede druk.

Ik hoop dat dit boek mag bijdragen aan de strijd tegen kanker.

Groningen, januari 2009

Dr. J. de Vries

Inleiding

Oncologie wordt om diverse redenen beschouwd als een moeilijk vakgebied. Er zijn veel verschillende tumoren en tumorsoorten, er zijn veel disciplines bij betrokken en − niet in de laatste plaats − (praten over) kanker wordt nog steeds als bedreigend ervaren.

Kanker is de eerste doodsoorzaak in Nederland en in de Westerse wereld krijgt ruim eenderde van alle mensen in de loop van hun leven kanker, waarvan meer dan de helft geneest. Op diverse fronten wordt het kankerprobleem bestreden; preventie, vroege opsporing en goede behandeling zijn daarbij van belang. Vele werkers in de gezondheidszorg zullen hierbij betrokken zijn en die moeten goed voorbereid zijn op hun taak. De behandeling van kanker vereist vaak specifieke expertise en een multidisciplinaire benadering. Uit onderzoek is gebleken dat de behandelresultaten hierdoor beter kunnen worden en dat vraagt zeker bij minder vaak voorkomende tumoren een concentratie van de zorg.

Oncologie voor de Algemene Praktijk is bedoeld als basiskennis voor artsen en andere professionals uit (para)medische beroepen en opleidingen. Door een gecoördineerde multidisciplinaire benadering en door toepassing van uniforme terminologie zijn de verschillende aspecten van de vele kwaadaardige ziekten teruggebracht tot een meer algemene problematiek. Dit boek richt zich dus op relevante algemeen oncologische kennis en inzicht voor iedereen die met (potentiële) kankerpatiënten in aanraking komt.

Deel A behandelt algemene begrippen van de oncologie. Zo worden principes van diagnostiek, stagering, behandeling en ondersteuning besproken die vervolgens worden toegepast in deel B dat over speciële tumoren gaat. Deel C bevat problemen als oefeningen voor de praktijk; thema’s zijn onder meer diagnostiek, behandeling en palliatie.

Voor meer gedetailleerde en specialistische oncologische kennis wordt de lezer geadviseerd andere bronnen naast dit boek te raadplegen. Daartoe is op p. 371 een lijst met aanbevolen bronnen toegevoegd.

Bekijk de interactieve afbeeldingen in hoofdstuk 5! Hoe werkt het?

1. Dowload de gratis app kooaba Shortcut met uw smartphone (beschikbaar voor iPhone, Android en Windows Phone 7)

2. Open kooaba Shortcut

3. Scan de volledige afbeelding uit hst. 5 met deze aanduiding:

4. Bekijk de interactieve video van de afbeelding!

Meer informatie? www.kooaba.com

Deel A
Algemene inleiding klinische oncologie

1
Algemene aspecten

1 Etiologie

W.T.A. van der Graaf

De Griekse arts Hippocrates (460-377 v.C.) heeft de termen karkinos en karkinoma geïntroduceerd. In het Grieks verwijst karkinos naar kreeft; waarschijnlijk deed de vorm van de gezwellen met vingervormige uitstulpingen hem denken aan de vorm van een kreeft.

Volgens Hippocrates bevat het lichaam vier lichaamssappen: bloed, gele gal, zwarte gal en slijm. De oorzaak van kanker werd geweten aan een disbalans tussen de vier lichaamssappen (figuur 1). Tumoren, zo werd gedacht, ontstaan wanneer een overmaat aan zwarte gal zich ergens in het lichaam ophoopt. In de etiologie van kanker wordt deze zogenoemde humoraaltheorie nog tot de Middeleeuwen aangehouden. In die tijd waren autopsieën om godsdienstige redenen verboden, hetgeen de kennisverwerving niet ten goede kwam.

Figuur 1.

Soms werd getracht een disbalans tussen de vier lichaamssappen te herstellen door middel van purgeren (Attische schaal, vijfde eeuw v.C.)

Vele andere theorieën die de oorzaak van kanker moesten verklaren deden daarna de ronde: de lymfe-theorie, die de oorzaak van kanker zoekt in abnormale (bijvoorbeeld verzuurde) lymfe (18e eeuw), de blasteem-theorie die veronderstelt dat kanker niet uit lymfe maar uit abnormale cellen bestaat die naast normale cellen bestaan (19e eeuw), de theorie van chronische irritatie en van trauma en de parasitaire theorie. Niet verwonderlijk leidde de laatste theorie in de 17e en 18e eeuw bij sommigen tot de veronderstelling dat kanker besmettelijk is.

In de 19e eeuw is Virchow degene die zijn microscopische bevindingen verbindt aan klinische waarnemingen bij verschillende ziektes. Hij legt als grondlegger van de cellulaire pathologie de basis voor de moderne pathologische bestudering van kanker.

Sinds de tweede helft van de 20e eeuw weten we dat ontsporingen in het DNA van cellen de oorzaak zijn van kanker. De ontdekking van de functie van het DNA heeft in belangrijke mate bijgedragen aan de kennis over de ontstaanswijze van kanker. Als we spreken over kanker is het van belang te bedenken dat het een verzamelnaam is van zeer veel verschillende tumortypes. Deze verschillen spitsen zich toe op een verschil in ontstaanswijze, celtype, lokalisatie, biologisch gedrag, behandeling en prognose. Gemeenschappelijk is de ontregeling van de normale groei van cellen. In het lichaam bestaat een evenwicht in celaanmaak en celafbraak. Er zijn regelmechanismen die signalen tot celgroei en geprogrammeerde celdood (apoptose) afgeven. In normale cellen zijn celgroei en celafbraak met elkaar in evenwicht. Bij kanker is dit evenwicht verstoord en is er sprake van een ongebreidelde groei en deling van abnormale cellen.

Kanker wordt veroorzaakt door schade aan het DNA. Meestal is een cel in staat deze schade te herstellen; waar dat niet lukt kunnen kankercellen ontstaan. Mensen kunnen beschadigd DNA erven; vaker raakt het DNA echter beschadigd door externe factoren zoals straling, virale infecten of carcinogenen.

Meestal vormen kankercellen een solide tumor, maar soms − bijvoorbeeld in geval van leukemie − verspreiden de kankercellen zich door bloed en bloedvormend weefsel (onder andere beenmerg).

We spreken van kanker als het gaat over kwaadaardige of maligne tumoren die invasief groeien en uitzaaiingen kunnen veroorzaken. Er bestaan ook goedaardige ofwel benigne tumoren. Deze kunnen niet uitzaaien naar andere delen in het lichaam en zijn, op een enkele uitzondering na, niet levensbedreigend.

Indien er gesproken wordt over etiologie van kanker komen bepaalde begrippen vaak terug.

Een risicofactor is een factor die maakt dat er een verhoogde kans bestaat om een ziekte te krijgen. Verschillende vormen van kanker hebben verschillende risicofactoren. Wie een risicofactor voor kanker bij zich draagt, heeft een verhoogde kans om kanker te krijgen. Dat betekent niet dat zo iemand per se kanker krijgt. Sommige mensen die een of meerdere risicofactoren hebben, krijgen nooit kanker terwijl andere, zonder ogenschijnlijke risicofactoren, wel kanker krijgen.

Oncogenese is het proces dat de basis vormt voor het ontstaan van kwaadaardige tumoren. Carcinogenese is de wijze waarop kwaadaardige epitheliale tumoren ontstaan.

Oorzaken van kanker

Erfelijke factoren. Ongeveer 5% van alle kankersoorten samen wordt bepaald door genetische aanleg; hierbij bestaan er afwijkingen in het genoom van alle cellen. We spreken van kiembaan-mutaties. Een bekend voorbeeld vormen de mutaties in BRCA1 en BRCA2 genen die een sterk verhoogd risico op het ontstaan van borst- en ovariumcarcinoom geven. Het bestaan van erfelijke vormen van kanker in een familie kan aanleiding geven tot preventieve maatregelen bij genmutatiedragers zoals bijvoorbeeld operatieve verwijdering van het weefsel at risk (primaire preventie) of regelmatige screening (secundaire preventie).

Omgevingsfactoren. De meeste tumoren ontstaan door omgevingsfactoren. In dat geval noemen we dergelijke omgevingsfactoren carcinogene factoren. Dit kunnen infecties (veelal virussen) zijn, maar ook toxische stoffen en straling.

Als gevolg van carcinogene factoren ontstaan er mutaties in genen. Deze worden somatische mutaties genoemd. Om van een normale cel tot een kankercel te transformeren zijn er meerdere mutaties nodig. Dit betreft vaak een proces dat zich over jaren uitstrekt.

Carcinogene omgevingsfactoren zijn infectieus, fysisch of chemisch van aard.

1. Infectieus. Er wordt geschat dat minder dan 10% van alle vormen van kanker verband houdt met infectieuze oorzaken; voor ontwikkelingslanden zou dit percentage rond de 20% liggen. Het is goed te bedenken dat hoewel bepaalde infecties de kans op kanker verhogen, de meeste mensen met deze infecties nooit kanker zullen krijgen. Onder andere door gedragsveranderingen en vaccinaties zou een deel van de infectiegeïnduceerde tumoren voorkomen kunnen worden.

De infecties die kanker kunnen veroorzaken (vooral virale infecten) zijn weliswaar besmettelijk, maar kanker zelf is geen besmettelijke ziekte.

Infecties die een rol kunnen spelen bij het ontstaan van kanker zijn bijvoorbeeld:

Virale infecties.

Humaan papillomavirus (HPV). Bepaalde subtypes HPV spelen een belangrijke rol in het ontstaan van cervixcarcinoom, vooral in ontwikkelingslanden. Ook spelen bepaalde subtypes HPV een rol in de oncogenese van anus-, vagina- en vulvacarcinoom.

Epstein-Barr virus (EBV), bekend van de ziekte van Pfeiffer. Een doorgemaakt EBV-infect verhoogt de kans op het krijgen van onder andere Burkitt lymfoom en het nasopharynxcarcinoom.

Humaan herpes virus 8 (HHV-8). Dit is geassocieerd met Kaposi sarcoom, een zeldzame huidtumor. HHV-8 besmetting komt veel voor bij AIDS.

Hepatitis B (HBV) en hepatitis C (HCV). Beide geven een verhoogd risico op de ontwikkeling van het hepatocellulair carcinoom.

Bacteriële infecties. Helicobacter pylori (H. pylori) infectie komt veel voor. Een lang bestaand infect kan uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van maagkanker. De meeste patiënten die een H. pylori besmetting hebben doorgemaakt zullen overigens nooit maagkanker krijgen.

Parasitaire infecties. In Azië en Afrika komt infectie met Schistosoma hematobium veel voor. Schistosomiasis is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van blaascarcinoom.

2. Fysisch. Ultraviolette (UV) straling speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van huidtumoren; dit betreft zowel de huidcarcinomen als de meer zeldzame melanomen. De incidentie van huidkanker is de laatste tientallen jaren indrukwekkend gestegen. Gebruik van zonnebank en overmatige blootstelling aan zonlicht spelen hierbij een rol. Dit geldt des te meer bij patiënten die een familiair verhoogd risico op huidcarcinomen hebben of patiënten bij wie het immuunsysteem onvoldoende werkt, hetzij door een onderliggende ziekte hetzij door immunosuppressieve medicatie.

Ioniserende stralen kunnen vaak na jaren nog aanleiding geven tot het ontstaan van maligniteiten. Berucht is de verhoogde incidentie van het mammacarcinoom bij jonge vrouwen die vroeger wegens een Hodgkin lymfoom zijn bestraald, angiosarcomen na radiotherapie voor het mammacarcinoom en de verhoogde incidentie van onder andere schildkliercarcinomen bij patiënten die eerder bestraald zijn geweest op dit gebied.

3. Chemisch. Vermoedelijk spelen meerdere stoffen waarmee we dagelijks te maken hebben een rol als carcinogeen. Ongetwijfeld zal de mate, de duur en de aard van de blootstelling een rol spelen in de carcinogeniciteit. Overigens zijn niet alle carcinogenen direct toxisch en moeten sommige stoffen eerst worden omgezet in een werkelijk carcinogene stof. Tot de indirecte carcinogenen behoren asbest (mesothelioom) en aromatische aminen (verf) bij blaascarcinoom. De belangrijkste is natuurlijk het benzpyreen bij rokers, leidend tot bronchuscarcinoom.

Direct carcinogeen zijn sommige cytostatica, zeker in combinatie met bestraling. Hierbij wordt een verhoogde incidentie van secundaire leukemieën gezien.

Overmatig alcoholgebruik speelt een rol in de etiologie van tumoren in het hoofdhalsgebied, maar ook bijvoorbeeld bij mammacarcinomen.

4. Additionele risicofactoren. Naast carcinogene factoren geeft overgewicht een verhoogd risico op het krijgen van bepaalde maligniteiten (borstkanker, dikke-darmkanker, baarmoederkanker, eierstokkanker en alvleesklierkanker).

Overgewicht en adipositas bemoeilijken (vroeg-)diagnostiek, en spelen soms een rol in de keuze van behandeling. Dit samen leidt tot een toename in sterfte vergeleken met de niet-obese populatie. Voor Nederland is berekend dat overgewicht en obesitas die veroorzaakt worden door onze Westerse leefstijl en voedingsgewoonten, in totaal voor circa 8% van de totale kankersterfte verantwoordelijk zijn.

2 Epidemiologie

W.T.A. van der Graaf

Voor de algemene praktijk is het belangrijk dat kanker vele gezichten, stadia en verschijningvormen heeft. Sommige kankers kent iedereen; andere zal de algemeen medicus practicus in de praktijk nooit tegenkomen. Om hierin enige orde aan te brengen zijn epidemiologische gegevens relevant. Epidemiologie van kanker is nooit los te zien van algemene epidemiologische gegevens van de bevolking. Gezien de grote variatie tussen verschillende landen en − meer nog − werelddelen in voorkomen en sterfte aan kanker, zal in dit hoofdstuk vooral de nadruk gelegd worden op de Nederlandse situatie.

Voor een goed begrip van epidemiologische gegevens is kennis van enkele basisbegrippen onontbeerlijk.

Incidentie: het aantal nieuwe gevallen met kanker per jaar per 100.000 inwoners.

Prevalentie: het aantal nog levende personen die kanker hebben (of hebben gehad) per 100.000 inwoners op een bepaald moment.

Overleving: het aantal personen dat vanaf de diagnose kanker na een bepaalde periode (bijvoorbeeld 5 of 10 jaar) nog in leven is. Hierin valt nog te onderscheiden de ziektespecifieke overleving en de algemene overleving.

Sterfte: het aantal mensen dat per jaar aan kanker overlijdt per 100.000 inwoners.

Cijfers over incidentie en sterfte

In dit boek zullen incidentiecijfers worden genoemd; deze zijn voor het overgrote deel gebaseerd op de voor leeftijd gestandaardiseerde incidentiegegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (zie: www.ikcnet.nl).

In 2006 waren er in Nederland ongeveer 83.300 nieuwe patiënten met kanker, iets meer mannen dan vrouwen. In ongeveer 12 procent van de gevallen was er al eerder een vorm van kanker geregistreerd, zodat er in 2006 bij circa 73.000 personen voor het eerst kanker werd vastgesteld. De incidentie van alle invasieve tumoren samen was in 2005: 427/100.000 inwoners (ESR: European Standardised Rate). Er stierven in 2005 bijna 40.000 personen ten gevolge van kanker (zie figuur 2a, 2b en 2c).

In 2005 had borstkanker met 12.171 nieuwe patiënten de hoogste incidentie. Op de tweede plaats kwam darmkanker met 10.800 nieuwe patiënten, gevolgd door longkanker (9.800 nieuwe patiënten) en prostaatkanker (8.700). Bij vrouwen was de incidentie van borstkanker het hoogst, gevolgd door darmkanker en longkanker. Bij mannen had prostaatkanker de hoogste incidentie, gevolgd door longkanker en darmkanker.

In de leeftijd 0-14 jaar worden ruim 450 nieuwe patiënten per jaar gezien. Hierbij staan leukemieën op de eerste en hersentumoren op de tweede plaats. Bij de adolescenten, 15-24 jaar, worden nog eens zo’n 500 nieuwe patiënten per jaar gediagnosticeerd. Naast lymfomen en leukemieën doen testistumoren en melanomen hier hun intrede.

Ongeveer 30% van alle mensen in Nederland zullen tijdens hun leven een vorm van kanker krijgen.

Figuur 2a. Incidentie van alle vormen van kanker

http://scripts.kwfkankerbestrijding.nl/specials/graphs_KIN/grafieken.htm

Figuur 2b. Overleving van alle vormen van kanker

Figuur 2c. Prevalentie van alle vormen van kanker

http://scripts.kwfkankerbestrijding.nl/specials/graphs_KIN/grafieken.htm

Getallen die over bepaalde kankerdiagnoses worden genoemd moeten altijd bekeken worden in de context van de tijd. Er zijn fluctuaties in uitkomsten van bijvoorbeeld incidentie en overleving die te maken hebben met de volgende punten:

1. Een goed uitgevoerd screeningsprogramma richt zich op het opsporen van vroege stadia van een bepaald type kanker zodat in een dergelijke periode de incidentie van de tumor toeneemt en uiteindelijk jaren later de sterfte afneemt.

2. Met de toenemende vergrijzing zal het aantal nieuwe gevallen naar verwachting toenemen, omdat tweederde van het aantal nieuwe patiënten met kanker bij personen van 60 jaar en ouder wordt gediagnosticeerd. Overigens zal het voor leeftijd gecorrigeerde incidentiecijfer voor vrouwen de komende 10 jaar licht toenemen en voor mannen ongeveer gelijk blijven (zie figuur 2a). In het rapport Kanker in Nederland dat door de signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding in 2004 is uitgegeven, wordt melding gemaakt van een absolute toename in het aantal nieuwe kankergevallen van 40 % van alle kankers samen in de periode 2000-2015. Ter illustratie: werden in 2000 nog 69.000 nieuwe patiënten met kanker geregistreerd, in 2015 zal dit aantal circa 95.000 bedragen.

3. Vroegdiagnostiek en verbeterde behandeling hebben er toe geleid dat de kans om kanker te overleven de laatste tientallen jaren sterk is toegenomen. Anno 2005 was de vijfjaars-overleving van kanker bij mannen 47%, en bij vrouwen 60%. Kinderen hebben inmiddels een kans van circa 70% om te genezen van kanker.

4. Door de vergrijzing en de hiermee gepaard gaande toename in aantal nieuwe gevallen en de verbeterde overleving neemt de prevalentie van kankerpatiënten sterk toe. In de periode 2000 − 2015 is zelfs een verdubbeling hierin te verwachten: van 366.000 in 2000 tot ruim 690.000 in 2015.

Al deze veranderingen leiden ertoe dat werkers in de eerstelijnsgezondheidszorg in toenemende mate geconfronteerd zullen worden met patiënten die kanker hebben of hebben gehad. Een op de duizend volwassenen is straks een overlever van kanker op kinderleeftijd. Bedacht moet worden dat voor patiënten genezing van kanker niet altijd hetzelfde is als het afsluiten van een periode met een potentieel levensbedreigende ziekte. Angst voor terugkeer van de ziekte zal bewust of onbewust langdurig een rol spelen in het dagelijks functioneren, evenals de gevolgen van de behandeling op zowel fysiek als op emotioneel terrein. Problemen rond beroepskeuzes, het afsluiten van verzekeringen, partnerkeuzes en fertiliteit verdienen speciale aandacht en vragen deels nieuwe vaardigheden van werkers in uiteenlopende werkterreinen van de gezondheidszorg.

3 De organisatie van de oncologische zorg in Nederland

W.T.A. van der Graaf

Top-oncologische zorg wordt in Nederland verleend door alle universitaire medische centra en de twee gespecialiseerde kankerziekenhuizen (Erasmus-dr. Daniel den Hoed kliniek in Rotterdam en het Nederlands Kanker instituut/Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis in Amsterdam). De zorg voor kinderen met kanker wordt gecoördineerd door 7 universitaire centra voor kinderoncologie. Diagnostiek, behandeling en nazorg gebeurt door middel van protocollen van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), het landelijk samenwerkingsverband van kinderartsen werkzaam in de kinderoncologie (www.skion.nl).

De rol van de overheid

In de breedste zin draagt de Rijksoverheid de primaire verantwoordelijkheid voor de volksgezondheid en het maatschappelijk welzijn van de bevolking. De maatregelen van de overheid zijn in principe gericht op de bevolking of bevolkingsgroepen en hebben een kaderstellend karakter.

Enkele kaders die de overheid stelt zijn:

financiële kaders

kaders voor de vroege opsporing van kanker, bijvoorbeeld op het gebied van bevolkingsonderzoek borstkanker en baarmoederhalskanker

regulering van de spreiding van kostenintensieve voorzieningen zoals lineaire versnellers en centra voor allogene beenmergtransplantatie

kaders voor kwaliteit (Wet Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg en de Wet Geneeskundige Behandel Overeenkomst), toegankelijkheid en continuïteit van zorg.

De bestuurlijke taken en verantwoordelijkheden die in het verleden de overheid tot haar takenpakket rekende, worden in toenemende mate verschoven naar de betrokken partijen in het werkveld (zorgverzekeraars, zorgaanbieders en verzekerden), hetgeen momenteel een heroriëntatie van verhoudingen binnen de gezondheidszorg teweegbrengt.

De rol van de Integrale Kankercentra

In Nederland zijn 8 verschillende Integrale Kankercentra (IKC’s), die hun werkterrein hebben binnen een afgegrensd geografisch gebied en verenigd zijn in de VIKC = Vereniging van Integrale Kankercentra (www.ikcnet.nl).

In tegenstelling tot de taken van de overheid zijn de taken van de IKC’s meer gericht op de kwaliteit van de individuele patiëntenzorg. De IKC’s zijn op te vatten als coördinatie-centra voor kennis en kwaliteit.

Taken van een IKC

1. Het verlenen van consulentendiensten. Door consulenten (= hoog gespecialiseerde kankerspecialisten) wordt kennis overgedragen vanuit een centrum naar de perifere ziekenhuizen. Regelmatig (tweewekelijks of maandelijks) nemen consulenten deel aan een multidisciplinaire patiëntenbespreking in een perifeer ziekenhuis. Op deze wijze wordt optimale zorg van de kankerpatiënten in de regio nagestreefd. Daarnaast wordt bevorderd dat zo veel mogelijk patiënten voor een standaardbehandeling in hun eigen ziekenhuis terecht kunnen. Tevens kunnen patiënten worden geselecteerd voor wie het van belang is dat ze in een gespecialiseerd centrum worden behandeld.

2. Het ontwikkelen en implementeren van richtlijnen. In de multidisciplinaire werkgroepen en monodisciplinaire netwerken die gefacilliteerd worden door de IKC’s werken specialisten en consulenten samen bij de ontwikkeling van richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van de verschillende vormen van kanker. Deze richtlijnen worden door het bureau richtlijnen van het VIKC op internet gepubliceerd via de websites www.oncoline.nl en www.pallialine.nl. Daarnaast vindt de richtlijnontwikkeling plaats op landelijk niveau, onder andere via het CBO (Centraal Begeleidingsorgaan voor de intercollegiale toetsing).

3. Kwaliteitsverbetering. Vanuit een IKC wordt steun verleend om de kwaliteit van het oncologisch zorgproces binnen een instelling te verhogen. Voorbeelden zijn het bevorderen van de kwaliteit van de gehele keten van zorgverlening bij ingrijpende en/of toxische behandelingen. Hierbij gaat het niet alleen om het uitvoeren van de behandeling zelf, maar ook om de opvang tijdens en na de behandeling zowel binnen als buiten de instelling.

4. Het verrichten van registratie. Speciaal opgeleide medewerkers van de IKC’s bezoeken de instellingen om daar de tumorstadium-gegevens, behandelgegevens en geanonimiseerde persoonsgegevens van patiënten met kanker te registreren en vervolgens op te slaan in een geautomatiseerd databestand bij het IKC. Op deze wijze wordt belangrijke kennis verkregen over het vóórkomen (incidentie) van kanker, niet alleen in Nederland als geheel, maar ook binnen bepaalde regio’s. Daarnaast coördineert het IKC de bevolkingsonderzoeken voor borstkanker en baarmoederhalskanker en verzorgt hiervoor ook de registratie.

5. Ondersteunen en verrichten van onderzoek. Een IKC verleent ondersteuning bij het verrichten van onderzoek, dat in trialverband wordt uitgevoerd om te trachten de effectiviteit van behandelingen te vergroten. Sommige IKC’s verrichten ook zelf (epidemiologisch) onderzoek.

6. Bevorderen van deskundigheid. De voortdurende toename van kennis over kanker en kankerbehandeling vereist een regelmatige bijscholing van alle groepen hulpverleners. De IKC’s vervullen een belangrijke rol op dit gebied door het (mede) organiseren van trainingen, cursussen en symposia.

7. Het geven van informatie en voorlichting. Elk IKC beschikt over een eigen informatiecentrum waar iedereen met vragen over kanker terecht kan; daarnaast is er een informatiecentrum van de Nederlandse Kankerbestrijding (NKB) in Amsterdam.

8. Organiseren en ondersteunen van patiëntenactiviteiten. Een IKC bemiddelt in lotgenotencontact en ondersteunt (ex)kankerpatiënten bij het leren omgaan met hun ziekte. Patiëntenorganisaties wisselen via het IKC kennis en ervaring uit.

De NFK is de koepelorganisatie van ruim twintig kankerpatiëntenorganisaties in Nederland. Deze organisaties bieden lotgenotencontacten, informatie over bepaalde vormen van kanker of een bepaalde problematiek. Zij vormen samen de Nederlandse Federatie van Kanker-patiëntenverenigingen (NFK) en zijn te vinden via de website www.kankerpatient.nl.

Verschillende IKC’s beschikken bijvoorbeeld ook over een Borstprothesen Informatiecentrum waar patiënten terecht kunnen voor informatie op dit gebied. Deze informatie wordt gegeven door vrijwilligsters met eigen ervaringen op dit gebied.

De rol van de Nederlandse Kankerbestrijding

De Nederlandse Kankerbestrijding (NKB) in Amsterdam is voortgekomen uit het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF). De inkomsten van het NKB bestaan grotendeels uit de opbrengsten van landelijke inzamelacties en legaten.

Het NKB bevordert en financiert niet alleen een deel van het wetenschappelijk onderzoek in Nederland, maar is ook actief op het gebied van voorlichting, patiëntenbegeleiding, onderwijs en opleiding van met name hulpverleners of onderzoekers die zich extra willen bekwamen op een speciaal gebied in de oncologie. Er is een uitgebreide website met veel informatie over al deze onderwerpen (www.kwfkankerbestrijding.nl).

4 De rol van de huisarts in de oncologie

K. van der Meer

In 7% van alle consulten bij de huisarts speelt kanker een rol. De patiënt is bekend met kanker, wordt ervan verdacht of wat vaak voorkomt: de patiënt heeft de angst dat achter de klacht kanker verborgen zit.

In een gemiddelde huisartspraktijk worden jaarlijks 12 nieuwe patiënten met kanker ontdekt en er is contact met 25 bekende patiënten met kanker. Jaarlijks overlijden 10 patiënten aan kanker. De helft van deze patiënten komt thuis te overlijden. Verreweg de meeste mensen bij wie kanker wordt vastgesteld, zijn ouder dan 60 jaar. Maligne aandoeningen komen in de huisartspraktijk dus niet vaak voor, maar als ze voorkomen, leggen ze een grote druk op het dagelijks werk. De contacten vergen meer tijd voor de patiënt en de omgeving en meer noodzaak tot overleg met andere hulpverleners in vergelijking met de dagelijkse routine. Bij de rol van de huisarts in de oncologie zijn twee aspecten te benadrukken: vroege opsporing en diagnostiek, en begeleiding van de patiënt en de familie.

Vroege opsporing en diagnostiek

Een belangrijke taak voor de huisarts is een vroege onderkenning van symptomen die kunnen wijzen op kanker. Door in een eerder stadium te behandelen is de kans op genezing groter. Dit wordt ook wel secundaire preventie genoemd: het ontdekken van een ziekte op het moment dat er nog geen of weinig uiterlijke ziekteverschijnselen zijn.

Bij primaire preventie gaat het daarentegen om het elimineren van factoren die invloed hebben op het ontstaan van kanker. Dit kan door de patiënten stelselmatig tot gedragsverandering aan te sporen wat betreft roken, alcoholgebruik en voedingsgewoonten.

De huisarts kan door een actieve opstelling meewerken aan de opsporing van vroege symptomen of aanwijzingen voor kanker. De organisatie van cervixuitstrijkjes op baarmoederhalskanker is daarvan een voorbeeld. De doktersassistente en de praktijkondersteuner spelen hierin een centrale rol.

Bij vroege diagnostiek gaat het erom dat de huisarts bij de patiënt die met een klacht komt, de kans op kanker inschat en het verdere beleid daarop afstemt. Het is de kunst om bij deze patiënten een zo kort mogelijk doctor’s delay te hebben. (Doctor’s delay is de tijd die verloopt tussen het moment waarop de patiënt zich voor het eerst met symptomen tot de huisarts wendt en het moment waarop de diagnose kanker wordt gesteld).

Soms hebben patiënten aanvankelijk aspecifieke klachten zoals moeheid, rugpijn of hoesten. Dan is het belangrijk dat de huisarts bij het bepalen van het beleid de kennis over de omstandigheden en de voorgeschiedenis van de patiënt en de kennis van de epidemiologie laat meewegen. De huisarts zal bij een patiënt die weinig consulteert eerder een gevoel van ‘niet pluis’ hebben en verder onderzoek laten doen. Bij het laveren tussen te weinig en te veel onderzoek doen, spelen de ongerustheid van de patiënt en ook die van de dokter een belangrijke rol.

Alarmsymptomen

Symptomen die in verband gebracht kunnen worden met een bepaalde vorm kanker worden alarmsymptomen genoemd. De negen alarmsymptomen zijn:

blijvende heesheid of hoest, eventueel met bloed in opgehoest slijm;

slikklachten: als slikken pijn doet, het eten slecht zakt of blijft steken;

nieuwe veranderende moedervlekken (vorm, omvang, uiterlijk, jeuk of bloeden);

een schilferend plekje of bobbeltje op de huid;

een verdikking of bobbel(tje) ergens in het lichaam, bijvoorbeeld in de borst(en), zaadbal(len), hals, oksel, lies of elders in het lichaam;

vrouw: ongewoon vaginaal bloedverlies of abnormale afscheiding buiten de menstruatie om; man: zaadbalklachten;

blijvende verandering in de stoelgang zonder duidelijke aanleiding, of ongewoon bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting;

verandering bij het plassen zoals moeilijker kunnen plassen, vaker moeten plassen, pijn bij het plassen of bloed in de urine;

gewichtsverlies zonder aanleiding.

(zie www.kwfklachtadvies.nl)

De sensitiviteit en de specificiteit van de afzonderlijke alarmsymptomen zijn in de huisartspraktijk evenwel laag. De kans dat het bij een alarmsymptoom om kanker gaat, is klein.

Zo blijkt rectaal bloedverlies in de huisartspraktijk in ongeveer 4% van de gevallen op kanker te berusten. Een knobbel in de borst blijkt in ongeveer 7% een mammacarcinoom te betreffen. Bij de overige alarmsymptomen zijn de percentages nog lager.

Om een goede inschatting te kunnen maken, zal de huisarts het symptoom moeten plaatsen in relatie tot de risicofactoren voor het krijgen van kanker van de betreffende patiënt. Risicofactoren zijn: erfelijke vormen van kanker, roken, alcoholgebruik, leeftijd, de incidentie van kanker op de leeftijd van de patiënt en bijkomende symptomen zoals gewichtsverlies en pijn.

Begeleiding van de patiënt en de familie

Wanneer de indicatie voor verwijzing (aantonen of uitsluiten van een maligniteit) aanwezig is, moet de patiënt op het juiste moment bij het juiste specialisme of de juiste specialist terecht kunnen. Om het delay te beperken is soms een persoonlijke bemiddeling van de huisarts nodig.

Na verwijzing komt vaak een periode waarin de huisarts weinig hoort van de specialist omdat de gegevens nog niet binnen zijn. Wel komt er informatie via de patiënt en de familie. Dan is het van belang om met de specialist alvast (bijvoorbeeld telefonisch) contact te hebben om op die manier te voorkomen dat de patiënt verschillende informatie krijgt en lang moet wachten op de formele briefwisseling.

Een actieve opstelling van de huisarts (bezoek in het ziekenhuis en thuis) legt een basis voor het vertrouwen dat nodig is voor de regiefunctie van de huisarts in de verdere begeleiding van de patiënt en zijn familie.

Na de eerste behandeling in de tweede lijn volgt een gesprek over de toekomst. Een curatieve behandeling kan erg zwaar zijn en veel begeleiding van de huisarts vergen; ook in de periode na afsluiting van behandeling waarin onzekerheid van de patiënt niet zelden een grote rol speelt, wordt een belangrijk beroep op de huisarts gedaan.

Patiënten voor wie geen uitzicht meer is op een curatieve behandeling, kunnen vaak wel in aanmerking komen voor een vorm van palliatieve tumorgerichte behandeling. Ook in deze fase is het goed dat de huisarts op de hoogte is van de gang van zaken rond de patiënt en contact onderhoudt met de specialistische zorgverleners. Hoop op − vaak beperkte − levensverlenging en tegelijk besef van het naderend levenseinde maken deze fase voor de patiënt en familie vaak tot een zware tijd. Soms ook ontspint er zich een discussie of eventuele delay van patiënt of dokters in diagnostiek of behandeling voorkomen had kunnen worden.

Uiteindelijk komt er echter een fase waarin de tweede of derde lijn geen extra behandeling of zorg meer kan bieden boven die van de huisarts. In deze fase is het belangrijk om de wensen van de patiënt en familie over hoe het verder moet tijdig te bespreken. Daarbij is het belangrijk een indruk te krijgen over de draagkracht van de mantelzorg en de wensen die bij de patiënt en de familie bestaan over het levenseinde.

De huisarts zal moeten aanvoelen wanneer onderwerpen als een eventuele tweede opinie van een specialist, alternatieve geneeskunde, en de euthanasieverklaring aan de orde moeten komen. Dat geldt ook voor het inschakelen van een SCEN-arts (SCEN = Steun en Consultatie bij Euthanasie in Nederland).

In de palliatieve fase (zie hoofdstuk 3) is de huisarts vaak de spil in de communicatie met de andere hulpverleners zoals de specialist en de thuiszorg (verpleegkundigen, specialistisch team). In deze fase kunnen zich moeilijk te behandelen klachten voordoen als pijn, moeheid, depressie, slikproblemen, hik, jeuk, obstipatie, sufheid, enzovoorts. In deze situaties kan de consulent voor palliatieve zorg van grote waarde zijn. Palliatieve zorg betekent vooral in samenwerking met andere hulpverleners anticiperen op wat gaat komen.

Om de continuïteit in de huisartsenzorg te waarborgen zal de huisarts moeten zorgen voor gegevens over bereikbaarheid (eventueel privé-nummer), adequate dossiervorming en de overdracht naar de dienstdoende collegae.

2
Tumoren, diagnostiek en stagering

1 Inleiding

J. de Vries

Dit boek beoogt niet een leerboek te zijn voor anamnese en lichamelijk onderzoek (bij verdenking op een maligniteit); hiervoor bestaan al vele goede boeken. Het boek beoogt wel een brug te slaan tussen de algemeen arts c.q. nurse practitioner en de zich steeds verder specialiserende oncologische zorg; daarom wordt hier extra aandacht gegeven aan de pathologie en beeldvormende technieken. Bij de hoofdstukken over speciële tumoren (deel B) worden gerichte methoden van diagnostiek besproken.

Voordat patiënten het traject van diagnostiek en stagering ingaan is er al een belangrijke voorselectie geweest. De eerste stap wordt gezet door de patiënt die de huisarts bezoekt met een klacht, of een bij screening geconstateerde afwijking, of soms alleen om antwoord te krijgen op een vraag. Het is aan de huisarts om zoveel mogelijk ‘pluis’ van ‘niet pluis’ te onderscheiden. Een goede anamnese, adequaat lichamelijk onderzoek en het wegen van de verkregen informatie in relatie tot kennis van alarmsymptomen en epidemiologische gegevens zijn de pijlers op basis waarvan een besluit wordt genomen.

Ondanks onze sterk toegenomen kennis over de oorzaken van kanker zijn uitzaaiingen van de meest voorkomende soorten van kanker nog steeds moeilijk of niet te behandelen. Het vroegtijdig ontdekken van een maligniteit blijft daarom van het grootste belang. Het in dit hoofdstuk beschreven traject van diagnostiek en stagering is emotioneel belastend voor een patiënt en soms ook niet geheel risicoloos. De keerzijde van deze medaille is het ten onrechte geruststellen van een patiënt en het later geconfronteerd worden met een onbehandelbaar maligne proces. De rol van de huisarts is derhalve moeilijk en van cruciaal belang.

2 Tumorkenmerken

H. Hollema

In het dagelijkse spraakgebruik is het woord tumor bijna synoniem geworden met kwaadaardige tumor. Het oorspronkelijke begrip tumor betekent zwelling. Een zwelling kan ook berusten op een ontsteking of een goedaardige tumor. Een kwaadaardige tumor zal vrijwel altijd doorgroeien, groeit over het algemeen infiltratief, is destructief en zal uiteindelijk aanleiding geven tot uitzaaiingen. Er is één uitzondering: het basaalcelcarcinoom van de huid zaait niet uit.

Als bij een patiënt een tumor is vastgesteld, zijn de eerste twee vragen die beantwoord moeten worden:

is de tumor goed- of kwaadaardig?

van welk type weefsel gaat de tumor uit?

Het beantwoorden van de eerste vraag is niet altijd eenvoudig. Voor alle te onderscheiden tumortypen zijn maligniteitsciteria ontwikkeld, veelal gebaseerd op het al dan niet aanwezig zijn van invasieve groei en de morfologie van de tumorcellen. Met name bij de beoordeling van tumoren van lymfoïde cellen schieten deze criteria vaak tekort en moet het onderscheid tussen goed- of kwaadaardig gemaakt worden op basis van de aan- of afwezigheid van klonaliteit. Kwaadaardige tumoren gaan oorspronkelijk uit van één cel en zijn dus klonaal. Het is te verwachten dat in de nabije toekomst het vaststellen van specifieke mutaties in weefsel een belangrijke rol gaat spelen bij deze vraagstelling.

De tweede vraag, van welk type weefsel gaat de tumor uit (in welk orgaan is de tumor ontstaan), vormt de basis van de huidige histopathologische tumorclassificatie. Er is een duidelijke samenhang tussen het klinische gedrag van een tumor, de gevoeligheid voor radio- en chemotherapie en de histopathologische classificatie.

1. Kwaadaardige tumoren die uitgaan van epitheel komen het meeste voor. Zij worden onderverdeeld in twee hoofdgroepen:

plaveiselcelcarcinoom, uitgaande van plaatepitheel; een voorbeeld van dit type tumor is het plaveiselcelcarcinoom van de huid.

adenocarcinoom, uitgaande van epitheel dat klierweefsel vormt; een voorbeeld van dit type tumor is het adenocarcinoom van de mamma (figuur 3).

Figuur 3. Adenocarcinoom; uitgaande van het klierbuisepitheel van de mamma (ductaal adenocarcinoom). Het epitheel groeit in grillige buisvormige structuren en wordt omringd door tumorstroma dat wordt geïnduceerd door groeifactoren uit de tumorcellen. Het stroma is dus niet kwaadaardig.

Plaveiselcelcarcinomen en adenocarcinomen kunnen in vrijwel alle organen ontstaan. Op grond van lichtmicroscopisch onderzoek alleen is een plaveiselcelcarcinoom van de huid soms niet te onderscheiden van een plaveiselcelcarcinoom van de long. Een plaveiselcelcarcinoom in de huid kan dus een metastase zijn van een longcarcinoom. Een adenocarcinoom in de long kan een metastase zijn van een adenocarcinoom van de dikke darm. De immunohistochemie (IHC) maakt gebruik van antilichamen die specifiek eiwitten herkennen die selectief tot expressie komen in de weefsels. IHC-onderzoek is in een pathologisch laboratorium dagelijkse routine. Vaak zal gebruik worden gemaakt van meerdere antilichamen om zo specifiek mogelijk aan te kunnen geven om welk type tumor het gaat en in welk orgaan de tumor is ontstaan.

2. Sarcomen zijn kwaadaardige tumoren van steunweefsel, bijvoorbeeld een leiomyosarcoom dat uitgaat van spiercellen (figuur 4).

Figuur 4. Leiomyosarcoom; de tumorcellen zijn spoelvormig en groeien in vage bundels, de kernen van de tumorcellen zijn wisselend van vorm, hyperchromatisch en tonen delingsactiviteit.

3. Maligne lymfomen gaan uit van lymfoïde cellen (T- en B-cellen; figuur 5). Deze groep wordt onderverdeeld in twee hoofdgroepen: de non-Hodgkin lymfomen en het Hodgkin lymfoom. Maligne lymfomen kunnen niet alleen in de lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, beenmerg en thymus) groeien maar zich ook manifesteren in andere organen. Men spreekt dan van extra-nodale lymfomen.

Figuur 5. Lymphoblastair B-cel lymfoom; monotoon celbeeld van kleine tot middelgrote tumorcellen met nucleoli, fijnkorrelig chromatinepatroon met smalle rand basofiel cytoplasma, diffuus groeipatroon met op de achtergrond macrofagen met gefagocyteerde kernresten (sterrenhemelmacrofagen).

4. Blastomen zijn tumoren die lijken op zich ontwikkelend weefsel (blasteem) zoals dat in een foetus of embryo wordt aangetroffen. Deze tumoren komen vooral voor bij kinderen en jongvolwassenen. Het neuroblastoom bijvoorbeeld lijkt op primitief neuraal weefsel.

5. Kiemceltumoren gaan uit van kiemcellen. Kiemcellen ontstaan in de dooierzak en migreren dan naar de gonaden. Kiemceltumoren worden dan ook vooral aangetroffen in de eierstokken en de testikels, echter ook op andere plaatsen, met name in de ‘midline’. Verondersteld wordt dat deze laatsten uitgaan van ‘verdwaalde’ kiemcellen. Het bijzondere van kiemceltumoren is dat alle typen weefsel zoals die in het lichaam voorkomen ook gevonden kunnen worden in kiemceltumoren.

Het vaststellen van het tumortype in de diagnostische fase gebeurt meestal op basis van cytologie of een biopsie. Het vaststellen van de lokale tumoruitbreiding en additionele histologische parameters als groeiwijze (scherp afgrensbaar of sprieterig), vaatinvasie, tumordikte, ingroei in zenuwen en de differentiatiegraad kan alleen betrouwbaar worden gedaan bij onderzoek van de gehele tumor. Een biopsie moet letterlijk en figuurlijk worden gezien als een steekproef waarbij de representativiteit wordt bepaald door de grootte van het biopt in relatie tot de grootte van de tumor.

Een goed gedifferentieerde tumor lijkt veel op het weefsel waaruit hij is ontstaan en een ongedifferentieerde tumor is niet meer herkenbaar als zijnde ontstaan in een bepaald type weefsel. De relatie van de differentiatiegraad met het klinische gedrag is voor sommige tumoren redelijk sterk; voor andere tumoren is er nauwelijks een relatie met het klinisch gedrag. Differentiatiegraad is een beperkt bruikbare parameter; daarom zijn er voor diverse tumoren graderingssytemen ontwikkeld. Deze graderingssystemen zijn meestal gebaseerd op het aantal mitosen per oppervlakte-eenheid, de aan- of afwezigheid van tumornecrose en de kernmorfologie.

Een nieuwe en zeer hoopvolle ontwikkeling is het onderzoek naar mutaties in het DNA van tumorcellen (genomics) en de gevolgen die deze mutaties hebben op het eiwitexpressieprofiel (proteomics). Het zou een grote stap voorwaarts zijn indien het mogelijk zou worden om op tumorspecifieke wijze te interfereren in de ontregelde celgroei in een tumor. Er zijn al enkele hoopvolle stappen op dit pad gezet. Adenocarcinomen van de mamma ontstaan en groeien deels onder invloed van oestrogenen, met name indien de tumorcellen een receptor voor oestrogeen tot expressie brengen. Het bepalen van de oestrogeenreceptor-status van een mammacarcinoom door middel van IHC is tegenwoordig standaard. Evenzo is de overexpressie van de epidermale groeifactor door mammacarcinoom erg ongunstig maar ook een target voor therapie. In een bijzondere tumor van de darmwand (gastro intestinale stromacel tumor − GIST) komt een mutant eiwit tot expressie (c-kit). Het blokkeren van de activiteit van dit eiwit heeft een sterk remmend effect op de groeisnelheid van deze tumor.

3 Tumorontwikkeling en metastasering

H. Hollema

Kwaadaardige tumoren ontstaan door mutaties in het DNA. Er zijn meerdere mutaties in een cel noodzakelijk voordat er een tumor ontstaat. Deze mutaties ontstaan niet tegelijkertijd maar in een langdurig proces van vele, soms tientallen jaren. Het begrip carcinogenese betekent letterlijk het ontstaan van kanker. Van epitheliale weefsels die relatief eenvoudig toegankelijk zijn voor histologische en/of cytologische diagnostiek, met name cervixepitheel, darmslijmvlies, huid en in mindere mate klierepitheel van de mamma, zijn de morfologische veranderingen die het weefsel ondergaat tijdens de carcinogenese bekend. Deze afwijkingen worden beschreven onder de noemer lichte, matige en ernstige dysplasie en carcinoma in situ, soms ook onder de noemer intra-epitheliale neoplasie (figuur 6).

Figuur 6. Schema tumorontwikkeling in epitheel (carcinogenese)

Epitheel en onderliggend bindweefsel zijn door een basaalmembraan gescheiden. In het epitheel lopen geen bloedvaten of lymfebanen; hierdoor kan een intra-epitheliaal proces niet metastaseren. Vroege opsporing van dysplasie, bijvoorbeeld bij periodieke baarmoederhalsuitstrijken, gevolgd door wegnemen van het afwijkend gebied, voorkomt het ontstaan van een invasief carcinoom. In een dysplastisch epitheel is de kans op het ontstaan van een invasief carcinoom verhoogd maar niet alle dysplasieën gaan over in een invasief carcinoom. Op het moment dat de basaalmembraan wordt doorbroken is er sprake van een invasief carcinoom.

De mutatiefrequentie in het DNA van een kwaadaardige tumor is meestal veel hoger dan de mutatiefrequentie in normaal weefsel. Een kwaadaardige tumor heeft dan ook sterk de neiging nieuwe, vaak ongunstige eigenschappen zoals het vermogen tot metastaseren te ontwikkelen. Het ontstaan van nieuwe overerfbare ongunstige tumorkenmerken wordt tumorprogressie genoemd.

De groeisnelheid van maligne tumoren varieert sterk doch veelal vergt de vermenigvuldiging tot 109 tumorcellen (= 230) waaruit een tumor van 1 cm diameter bestaat, een aantal jaren. In die tijd kunnen ook al metastasen optreden.

Lymfogene metastasering. Indien tumorcellen in een lymfevat terechtkomen, zullen zij door de lymfe worden meegevoerd naar een lymfeklier. In de lymfeklier kan zich vanuit deze tumorcellen een nieuwe tumor vormen: lymfogene metastasering. De plaats waar de nieuwe tumor in de lymfeklier zich vormt, is sterk afhankelijk van de anatomie van het lymfevaatstelsel. Vaak zal het in eerste instantie gaan om een zogenoemde locoregionale lymfeklier. Vanuit de nieuwgevormde tumor in de lymfeklier kan het proces zich herhalen en zo verspreidt de tumor zich door het lichaam. Het aantal aangedane lymfeklieren en hun lokalisatie bepalen in sterke mate de prognose van een patiënt. Ingroei van tumorweefsel vanuit een lymfogene metastase in het omringende weefsel wordt extra-nodale groei genoemd en is prognostisch ongunstig. Het eerste lymfeklierstation waarop een tumor met zijn omgevende stroma draineert noemt men de schildwachtklier (sentinel node). Als de sentinel node niet is aangedaan door tumor, is de kans dat andere lymfeklieren zijn aangedaan erg klein. Als de sentinel node wel tumor bevat, zal worden getracht alle lymfeklieren in de omgeving te verwijderen. Het identificeren en zorgvuldig onderzoeken van de sentinel node is inmiddels voor een aantal tumoren min of meer routine.

Hematogene metastasering. Tumorcellen die in een bloedvat terechtkomen zullen over het algemeen blijven hangen in het capillaire bed van het eerste orgaan dat zij tegenkomen: hematogene metastasering. Een adenocarcinoom van de dikke darm kan potentieel via het poortadersysteem de lever bereiken en daar een nieuwe tumor vormen. Het beeldvormend onderzoek van de lever is dan ook standaard indien een tumor van de dikke darm is vastgesteld. In tegenstelling tot lymfogene metastasering gaat het bij hematogene metastasering vaak om een uitzaaiing die ver verwijderd is van de primaire tumor. De kans op de aanwezigheid van meerdere uitzaaiingen is bij hematogene metastasering ook veel groter. Hematogene metastasering is daarom prognostisch zeer ongunstig. Het passieve model van metastasering gebaseerd op de anatomie van lymfe- en bloedvaten kan voor een belangrijk deel het metastaseringspatroon van maligne tumoren voorspellen. Echter, sommige tumoren blijken ook een preferentie te hebben om uit te zaaien naar specifieke organen. Bij botmetastasen van een adenocarcinoom bij een vrouw van in de vijftig is het logisch om op grond van prevalentie en de voorkeur van het mammacarcinoom om naar de botten te metastaseren, eerst te denken aan een primair mammacarcinoom.

Figuur 7. Schema lymfogene en hematogene metastasering van een adenocarcinoom van de dikke-darm

Voor het bepalen van een therapeutisch plan is, nadat de diagnose maligne tumor is gesteld en de lokale situatie is bepaald, risico-inschatting van de kans op de aanwezigheid van metastasen een belangrijke factor. De tijd tussen het moment van ontstaan van een invasieve tumor en het optreden van metastasen verschilt sterk per tumorsoort. Ook binnen een tumorsoort komen grote verschillen voor. Voor vele tumorsoorten zijn op basis van retrospectieve analyses modellen ontwikkeld om de kans op de aanwezigheid van metastasen te voorspellen waarbij tumordikte, angio-invasie en differentiatiegraad als parameters worden gebruikt.

Een metastase van een maligne tumor kan het eerste symptoom zijn van een maligne tumor. In eerste instantie moet de histogenese van de tumor worden vastgesteld: carcinoom, lymfoom, kiemceltumor, sarcoom of blastoom. Deze hoofdindeling is meestal met een grote mate van waarschijnlijkheid vast te stellen op basis van de morfologie en de immuunhistochemische bepaling van de expressie van cytoskeleteiwitten. Een verdere differentiatie gebeurt op basis van morfologie, kennis van metastaseringspatronen, beeldvormend onderzoek, klinische symptomen en aanvullend IHC-onderzoek, soms aangevuld met DNA/RNA-onderzoek.

Een metastase van een maligne tumor kan het eerste symptoom zijn!

4 Paraneoplastische syndromen

H. Hollema

Wanneer bij een patiënt met een maligne aandoening symptomen optreden die niet kunnen worden verklaard door lokale tumorgroei, metastasen of hormonen die passen bij de tumor, spreekt men van een paraneoplastisch syndroom.

Paraneoplastische syndromen treden op bij circa 10% van alle patiënten met een maligniteit. De frequentie van optreden varieert echter per tumorsoort. Er zijn geen tumorspecifieke paraneoplastische syndromen, wel worden bepaalde combinaties van tumorsoort en paraneoplastisch syndroom vaker gezien.

Het onderkennen van een paraneoplastisch syndroom is om meerdere redenen van belang:

soms is het de eerste manifestatie van een maligniteit

de symptomen kunnen zeer ernstig zijn tot zelfs letaal

ten onrechte kan de indruk gewekt worden dat er sprake is van een uitgezaaide maligniteit.

Oorzaken

ectopische hormoonproductie

vorming van anti-lichamen als reactie op een maligniteit met kruisreactiviteit tegen andere lichaamseigen eiwitten

veneuze trombose.

Voorbeelden

Cushing syndroom als gevolg van de ectopische productie van ACTH door de tumorcellen (kleincellig bronchuscarcinoom, carcinomen van de alvleesklier)

Lambert-Eaton syndroom als gevolg van het ontstaan van antilichamen (kleincellig bronchuscarcinoom) (zie ook p. 298)

Veneuze trombose als gevolg van tumorproducten die direct de stolling activeren, of als gevolg van de productie van erythropoïetine met als gevolg polycythemia vera (diverse vormen van maligniteit).

5 Beeldvormend onderzoek

E.J. van der Jagt

Beeldvormende diagnostiek wordt niet alleen ingezet als oriënterend onderzoek op basis van klachten van een patiënt, maar ook voor het in beeld brengen van de lokale, regionale en hematogene uitbreiding van een tumor. Het beeldvormend onderzoek zoals een X-thorax of een echo van het abdomen gaat vooraf aan de invasieve diagnostiek (waarbij weefsel wordt verkregen voor pathologisch onderzoek) omdat invasieve technieken latere beeldvorming kunnen verstoren.

De keuze van een beeldvormend onderzoek wordt bepaald door de mate waarin een vermoedelijke afwijking contrasteert met het gezonde omliggende weefsel, en door de omvang van de vermoedelijke afwijking.

Voor een optimale interpretatie van het resultaat van een beeldvormend onderzoek is het noodzakelijk dat diegene die het onderzoek analyseert volledig wordt geïnformeerd over de klinische gegevens van de patiënt (klachten, eerdere behandelingen, klinische differentiaal diagnose). Daarnaast moet de aanvrager een gerichte vraagstelling aangeven zodat de radioloog kan bepalen welk onderzoek moet worden uitgevoerd en op welke wijze.

Conventionele radiologie

Bij de röntgendiagnostiek wordt gebruik gemaakt van röntgenstraling die door verschillende weefsels meer of minder wordt verzwakt. De mate van verzwakking is afhankelijk van de dichtheid van het weefsel en de chemische samenstelling ervan. Lucht verzwakt weinig; vandaar dat lucht zich zwart kleurt op een röntgenfoto. Calcium, dat veel in bot voorkomt, verzwakt de röntgenstraling meer en kleurt witter. Jodium en barium verzwakken sterk en worden daarom gebruikt in röntgen-contrastmiddelen, waarmee holle organen gevuld kunnen worden, die zich vervolgens wit afbeelden.

Figuur 8. Thoraxfoto − duidelijk contrast tussen luchthoudend longweefsel en bot c.q. weke delen

Bij een thoraxfoto (figuur 8) wordt het gezonde luchthoudende longweefsel donkerder afgebeeld dan bijvoorbeeld de kalkhoudende ribben. Indien zich in de long op een bepaalde plaats een tumor of ontstekingsweefsel bevindt, worden op die plaats meer röntgenstralen tegengehouden; de afwijking wordt daardoor zichtbaar als een lichter gebied (verdichting).

De sensitiviteit van het standaard-röntgenonderzoek is afhankelijk van de grootte van bijvoorbeeld een tumor en van de mate waarin het normale röntgencontrast door de tumor wordt verzwakt. Een afwijking in de long moet al groter dan 1 cm zijn om op een thoraxfoto waargenomen te kunnen worden, maar een verkalking met een hoge densiteit in bijvoorbeeld een oude ontsteking hoeft maar een paar millimeter groot te zijn om waargenomen te kunnen worden.

Metastasen in het bot worden vaak pas zichtbaar als tenminste 40% van de kalk ter plaatse van de metastase is verdwenen. In ingewikkelder opgebouwde structuren zoals bijvoorbeeld de wervels, worden afwijkingen meestal pas zichtbaar bij grotere omvang dan in eenvoudiger structuren zoals de pijpbeenderen.

Een nadeel van standaard-röntgenonderzoek is, dat er nauwelijks weke delen mee afgebeeld kunnen worden. Bij het CT-onderzoek is dit wel het geval zodat een para-aortaal lymfeklierpakket met deze modaliteit wel opgespoord kan worden. Een ander nadeel is dat röntgenstraling schadelijke bijwerkingen heeft door inductie van chromosoombeschadigingen. Dit kan leiden tot maligne degeneratie.

Figuur 9. Mammografie − met een onregelmatige densiteit, suspect voor maligniteit

Mammografie

Het kliefweefsel in de borst is denser dan het stroma en kan dus op een mammografie worden afgebeeld (figuur 9). Omdat een jonge vrouw meer klierweefsel in de borst heeft dan een oudere vrouw, is het bij jonge vrouwen moeilijker om door mammografie een tumor in de borst vast te stellen. De betrouwbaarheid van een mammografie bij jongere vrouwen is dus kleiner (en dus is de kans op een fout-negatieve uitslag groter) dan bij vrouwen van 50 jaar of ouder. Dat is een van de redenen waarom het bevolkingsonderzoek naar borstkanker alleen wordt uitgevoerd bij vrouwen boven de 50 jaar. De andere reden is dat de incidentie van borstkanker vanaf die leeftijd duidelijk toeneemt.

Kenmerkend voor een maligne tumor in de borst is een densiteit met sprietige uitlopers met of zonder micro-calcificaties in de densere afwijking.

Niet alle maligne mammatumoren worden op een mammografie zichtbaar. Zo is het lobulaire type mammacarcinoom op de mammografie vaak occult. Bij een palpabele afwijking in een borst kan kanker daarom nooit worden uitgesloten op grond van alleen de mammografie. Veelal is nadere diagnostiek met echografie, MRI en cytologisch onderzoek noodzakelijk.

Echografie

Bij echografie wordt gebruik gemaakt van hoogfrequente geluidsgolven die op een bepaald orgaan of gebied in het lichaam worden gericht. Bij het passeren van de verschillende weefselstructuren worden vooral bij de grensvlakken van deze structuren geluidsgolven teruggekaatst. Via een registratie en een elektronische analyse van deze teruggekaatste geluidsgolven vindt beeldvorming plaats.

De echografie is vooral van belang bij het onderscheiden van weefsel met afwijkende dichtheid, bijvoorbeeld metastasen in een parenchymateus orgaan zoals de lever (figuur 10). Ook de vorm en grootte van organen is vast te leggen. Verder is echografie van belang om cysteuze processen van solide processen te onderscheiden. Bot en lucht zijn echter niet doorlaatbaar voor het geluid; daarachter is met deze techniek geen beeldvorming mogelijk.

Omdat echografisch onderzoek niet fysiek belastend is en niet schadelijk zoals röntgenstraling, wordt het vaak als eerste oriënterend onderzoek toegepast, vooral bij verdenking op afwijkingen aan organen in het abdomen.

Figuur 10. Echografie en CT van de lever met een ronde afwijking in de rechter kwab

Een nieuw toepassingsgebied is de endo-echografie, hetgeen betekent dat echografie wordt uitgevoerd in bepaalde holle organen, zoals bijvoorbeeld de oesophagus, het rectum en de vagina (figuur 11).Met endo-echografie wordt niet alleen een indruk verkregen over de mate van ingroei van tumorweefsel in de spierwand van het holle orgaan, maar tevens over de aanwezigheid van vergrote lymfeklieren in de directe nabijheid van het tumorproces. Ook kunnen op deze manier tumoren worden opgespoord die met de palperende vinger nog niet zijn te voelen (zoals in de prostaat of in lymfeklieren).

Figuur 11. Endo-echografie van het rectum met een infiltrerende maligniteit

Computertomografie (CT)

Bij CT wordt gebruik gemaakt van een smalle waaiervormige röntgenbundel die om de patiënt heen draait, waarbij continu gemeten wordt hoeveel straling wordt geabsorbeerd. Door computeranalyse kan hiermee een dwarsdoorsnedebeeld van de patiënt worden gereconstrueerd. Deze beelden kunnen veel beter dan gewone röntgenfoto’s verschillen in absorptie (contrast) zichtbaar maken, waardoor bijvoorbeeld de organen in de buik afzonderlijk zichtbaar zijn (figuur 12). Per omwenteling van de röntgenbuis kunnen 4, 16 of zelfs 64 plakjes tegelijk gemaakt. Details tot 0.5 mm kunnen bij juiste toepassing zichtbaar worden gemaakt. Ook reconstructie van beelden in coronale en sagittale richting zijn mogelijk en zelfs driedimensionale beelden.

Figuur 12. CT-abdomen − de pijl wijst naar een tumor in de rechter bijnier

Door gebruik te maken van een oraal toegediend contrastmiddel kunnen de darmen en hun begrenzing met andere organen goed herkenbaar in beeld gebracht worden. Met behulp van intraveneus contrast kunnen verschillen tussen organen en vooral ook tussen normaal en pathologisch weefsel in een orgaan geaccentueerd worden, op basis van verschillen in doorbloeding.

Hoewel afwijkingen met CT-onderzoek veel eerder (in kleinere omvang) kunnen worden aangetoond dan bij de klassieke röntgenfoto, vergt het onderzoek veel meer tijd en veel meer (potentieel gevaarlijke) röntgenstraling. Het moet dus selectief worden toegepast.

Magnetische resonantie (MRI)

Bij MRI wordt de patiënt in een sterk magnetisch veld geplaatst. Beelden worden via computeranalyse gereconstrueerd op basis van signalen uit vrije protonen (waterstofatomen) in het lichaam. In afwijkend weefsel (ontstekingen, tumoren, maar bijvoorbeeld ook fibrose) is het signaal anders dan in het normale weefsel en aldus te ontdekken (figuur 13). Hierbij zijn vele verschillende technieken mogelijk die in combinatie kunnen leiden tot een meer specifieke diagnose.

Figuur 13. MRI thorax-abdomen

Ook bij MRI worden dunne plakken van de patiënt afgebeeld. Evenals de moderne CT kan dit in elk gewenst vlak (transversaal, coronaal, sagittaal). Door speciale contrastmiddelen die de magnetische eigenschappen van de protonen beïnvloeden, kunnen afwijkingen geaccentueerd worden. Ten opzichte van CT zijn de weke delen (spieren, pezen, ligamenten, vet) zeer verschillend van signaal en dus uitstekend van elkaar te onderscheiden; weke-delentumoren zijn op deze wijze veel beter op te sporen en te analyseren. Botmetastasen kunnen eveneens eerder zichtbaar worden gemaakt dan met röntgenstraling. Dit komt door de veranderingen die het meer waterhoudend metastatisch weefsel veroorzaakt in het normale signaal van het vethoudend beenmerg.

Met behulp van de mogelijkheid van functional imaging (met contrastmiddelen die specifiek in bepaalde cellen of weefsels opgenomen worden) kan tegenwoordig niet alleen anatomische informatie van een orgaan/weefsel worden verkregen, maar ook informatie over de (rest)functie van het orgaan.

Nucleaire geneeskunde

Bij de nucleaire geneeskunde wordt een orgaan in beeld gebracht door de gammastraling te meten van een isotoop dat in de patiënt is gebracht en in meerdere/mindere mate door een orgaan wordt opgenomen (gestapeld). Een isotoop is een kunstmatig radioactief gemaakt atoom. Bij een botscan bijvoorbeeld wordt aan de patiënt een radiofarmacon toegediend, dat de eigenschap heeft om in metabool actief botweefsel te worden opgenomen. Met deze radioactieve marker kan deze plaats (hot spot) met behulp van een gammacamera worden opgespoord. De foto van deze gammacamera wordt een scintigram genoemd.

Het (patho)fysiologisch proces dat bestudeerd moet worden, bepaalt de keuze van het radiofarmacon.

Skeletscintigrafie

Skeletcintigrafie wordt vooral toegepast als screenend onderzoek; het is een gevoelige methode voor het vaststellen van skeletafwijkingen die een verhoogde metabole activiteit hebben (onder andere metastasen). Maar een hot spot is op zich een aspecifieke bevinding, omdat allerlei botaandoeningen waarbij een verhoogde osteoblastische activiteit wordt aangetroffen een dergelijk hot spot kunnen veroorzaken. Enkele van deze botafwijkingen zijn een fractuur, een ontsteking of een metastase. Anders gezegd, de sensitiviteit van een botscan is groot, doch de specificiteit gering (figuur 14).

Figuur 14. Skeletscintigrafie

Positron Emissie Tomografie (PET-onderzoek)

Het grote verschil tussen PET-onderzoek en andere beeldvormende technieken is dat met PET-onderzoek vooral metabole veranderingen in weefsels zichtbaar gemaakt worden (figuur 15).

Een veelgebruikt radiofarmacon bij het PET-onderzoek is het fluorodeoxyglucose (FDG) waaraan een isotoop (F18) met korte halfwaarde- tijd (2 uur) is gekoppeld. Hiermee wordt de suikerstofwisseling in weefsels in beeld gebracht.

De waarde van het PET-onderzoek in de oncologie wordt bepaald door de gestegen anaërobe glycolyse die in maligne tumoren plaats heeft en met het FDG goed in beeld gebracht kan worden. Daar met PET-onderzoek gemakkelijk een total-bodyscan gemaakt kan worden, is het mogelijk om niet alleen een maligne proces op te sporen, maar ook te beoordelen of het maligne proces zich op meerdere plaatsen in het lichaam bevindt (disseminatieonderzoek).

Figuur 15. Total-body PET

Het PET-onderzoek wordt momenteel toegepast bij:

het inschatten van benigne of maligne aard van radiologische afwijkingen

het opsporen van lymfekliermetastasen

het stageringsonderzoek van vele soorten tumoren

het opsporen van onbekende primaire tumoren, die al wel klinisch waarneembare metastasen hebben veroorzaakt

(na een bestralingsbehandeling of chemotherapie) het discrimineren tussen een recidieftumor en fibrose bij een waarneembare afwijking op de plaats van de tumor

therapie-evaluatie (reactie van een tumor op behandeling).

Technische ontwikkelingen

Door twee technische ontwikkelingen kan de beeldvorming het diagnostisch en therapeutisch proces in de oncologie steeds beter ondersteunen:

reconstructie

fusie.

Het digitale beeldmateriaal wordt bewerkt tot driedimensionale reconstructies waardoor beter ruimtelijk inzicht ontstaat in de verhouding van de tumor tot de omliggende structuren (figuur 16). Dit kan van groot belang zijn voor de planning van grote chirurgische ingrepen, maar ook voor de radiotherapie-planning.

Figuur 16. CT van tumor in het bekken: conventioneel (1), 3d reconstructie (2) en 2d reconstructie (3)

Beelden van verschillende beeldvormende technieken (bijvoorbeeld CT en PET) kunnen gefuseerd worden (software- of hardwarematig) waardoor ruimtelijke informatie (CT) gecombineerd wordt met functionele informatie (PET) hetgeen uiterst relevant kan zijn voor de therapieplanning c.q. evaluatie (figuur 17). De jongste ontwikkeling is de opkomst van gecombineerde PET-CT scanners in 1 apparaat.

Figuur 17. Fusie van CT en PET van een tumor in het bovenbeen

De keuze van een beeldvormend onderzoek wordt bepaald door de mate waarin een vermoedelijke afwijking contrasteert met het gezonde omliggende weefsel, en door de omvang van de vermoedelijke afwijking.

De keuze kan het beste bepaald worden door een radioloog of nucleair geneeskundige op basis van een goede klinische informatie en vraagstelling van een aanvrager.

6 Pathologisch onderzoek

H. Hollema

Celdiagnostiek

Een basisprincipe in de oncologie is dat (voor zover mogelijk) geen behandeling wordt begonnen voordat de diagnose microscopisch is vastgesteld. Het pathologisch onderzoek heeft in de oncologie dan ook een belangrijke plaats en wordt steeds belangrijker bij het bepalen van de behandelstrategie. Pathologisch onderzoek wordt verricht op cellen of weefsel.

Om celmateriaal voor cytologisch onderzoek te verkrijgen, staan twee methodes ter beschikking:

exfoliatieve cytologie

punctiecytologie (dunne-naaldbiopsie).

De exfoliatieve cytologie maakt gebruik van de eigenschap dat tumorcellen en dysplastische cellen gemakkelijker van een oppervlak loslaten dan normale cellen. Deze loslating is nog te bevorderen door de cellen van het oppervlak af te strijken. Een bekend voorbeeld is de baarmoederhalsuitstrijk bij de vrouw (figuur 18). Tumorcellen zijn onder meer af te strijken van de slijmvliezen van de mond/keelholte, trachea, bronchus en van de huid. Tumorcellen kunnen ook exfoliëren in urine, liquor, sputum, pleuravocht, ascites en galwegen. Na fixatie en kleuring kunnen de cellen microscopisch worden bestudeerd.

Figuur 18. Uitstrijkpreparaat PAP 4 cervixcytologie, plaveiselcellen met vergrote hyperchromatische kernen en weinig cytoplasma; vergelijk met de normale uitgerijpte plaveiselcel met een kleine kern en een ruime hoeveelheid cytoplasma (rechtsboven).

Punctiecytologie is een eenvoudige, voor de patiënt weinig belastende ingreep die belangrijke informatie kan verschaffen bij het vaststellen van de diagnose maligne tumor. Met een dunne naald (buitendiameter 0.4- 0.7 mm) wordt celmateriaal voor cytologisch onderzoek verkregen. Met de dunne-naaldbiopsie is vrijwel iedere voelbare of radiologisch, echografisch of scintigrafisch aantoonbare afwijking in het lichaam te bereiken. De dunne-naaldbiopsie heeft een aantal voordelen. De ingreep is:

klein en vrijwel niet belastend voor de patiënt

relatief eenvoudig en snel

vrijwel zonder complicaties.

Maar er zijn ook belangrijke beperkingen. Deze zijn:

histologische kenmerken zoals infiltratieve groei ontbreken

het is niet mogelijk bij hard weefsel, zoals bot

een negatieve uitslag heeft een onzekere betekenis.

Men spreekt van een negatieve uitslag wanneer in het punctaat geen tumorcellen zijn gevonden. In dat geval mag niet zonder meer de conclusie worden getrokken ‘dat er dus geen sprake is van een kwaadaardige tumor’. Het kan zijn dat er te weinig celmateriaal is verkregen of dat in gezond weefsel naast het tumorweefsel is gepuncteerd. De consequentie van een negatieve cytologische uitslag bij een klinisch voor maligniteit verdachte afwijking is, dat óf een herhaling van de dunne-naaldbiopsie moet plaatsvinden, óf dat een biopsie voor histologisch onderzoek noodzakelijk is.

Cytologie verschaft alleen informatie over het al dan niet aanwezig zijn van tumor en het type tumor. Dient men voor het opstellen van het behandelplan echter ook geïnformeerd te zijn over typisch histologische karakteristieken van de tumor zoals differentiatiegraad, invasiediepte et cetera, dan wordt gekozen voor weefseldiagnostiek.

Weefseldiagnostiek

Om weefsel voor histologisch onderzoek te verkrijgen, staan drie vormen van biopteren ter beschikking:

excisiebiopsie

incisiebiopsie

dikke-naaldbiopsie.

Welke vorm van biopteren wordt gekozen is afhankelijk van:

de grootte van de tumor

de lokalisatie van de tumor

de pathologische gegevens die nodig zijn om het definitieve behandelplan op te stellen.

Bij een excisiebiopsie wordt de tumor in toto verwijderd met een bepaalde marge klinisch gezond weefsel. Deze vorm van biopteren wordt vooral verricht voor kleine huidtumoren. De marge klinisch gezond weefsel is dan meestal 2 millimeter.

Bij een incisiebiopsie wordt een stukje weefsel uit de tumor verwijderd. Deze vorm van biopteren wordt voornamelijk verricht bij grotere tumoren waarbij een excisiebiopsie niet mogelijk of ongewenst is, bijvoorbeeld omdat er een onnodig groot defect zou ontstaan. Het nemen van een incisiebiopsie uit een voor melanoom verdachte laesie is een kunstfout omdat het interfereert met het bepalen van de tumordikte, een belangrijke parameter voor het te volgen beleid.Tang- en ponsbiopsieën behoren tot de incisiebiopsieën.

Bij een dikke-naaldbiopsie wordt een pijpje weefsel uit de tumor verwijderd. Deze vorm van biopteren wordt vooral toegepast bij tumoren van weke delen, mamma en prostaat.

Tumorspill is de besmetting van de omgeving met tumorcellen, die weer kunnen uitgroeien tot recidief-tumoren. Dit kan optreden:

in de directe omgeving van de plaats van behandeling

tot ver in de omgeving (buikholte, borstholte).

Tumorspill kan spontaan optreden, bijvoorbeeld bij doorgroei van een longcarcinoom naar de pleuraholte, maar ook iatrogeen (door de arts veroorzaakt) door een biopsie of chirurgische behandeling. De gevolgen van tumorspill kunnen zeer ernstig zijn; in het ergste geval is een operabele tumor veranderd in een niet meer te opereren gedissemineerd proces. Daarom moet bij iedere invasieve behandeling voor een (suspecte) kwaadaardige aandoening overwogen worden of en hoe de nadelige gevolgen van tumorspill kunnen worden voorkomen of opgevangen.

Bij iedere invasieve behandeling moet worden overwogen of en hoe tumorspill kan worden voorkomen of opgevangen.

Bij een dunne-naaldbiopsie is tumorspill theoretisch mogelijk, maar in de praktijk uiterst zeldzaam. Daarom wordt bij de dunne-naaldbiopsie geen rekening gehouden met de mogelijkheid van tumorspill.

Bij de excisiebiopsie kan onverwacht tumorspill optreden wanneer de tumor een sterk sprieterige groeiwijze heeft en microscopisch verder is uitgebreid dan klinisch werd verwacht. Als er dan door een tumoruitloper is gesneden, kan tumorspill ontstaan. Excisiebiopten worden daarom altijd pathologisch onderzocht, op indicatie peroperatief door middel van een vriescoupe.

Bij de incisiebiopsie en de dikke-naaldbiopsie treedt tumorspill in feite altijd op! Daarom moet bij de richting van de incisie of van het steekkanaal rekening worden gehouden met de later uit te voeren behandeling (chirurgie of radiotherapie). Want:

wanneer operatie zal volgen moet het gehele met tumorcellen besmette gebied worden mee verwijderd

wanneer radiotherapie zal volgen moet het gehele met tumorcellen besmette gebied in het bestralingsveld worden opgenomen.

Indien achteraf het potentieel met tumorcellen besmette gebied niet kan worden weggenomen of gesteriliseerd door middel van radiotherapie, is het doen van een incisiebiopsie gecontra-indiceerd.

In de niet-oncologische chirurgie wordt de richting van een incisie primair cosmetisch bepaald, meestal door de huidlijnen. In de oncologie worden de plaats en de richting van de huidincisie voor een biopsie bepaald door de later uit te voeren behandeling.

Na een biopsie wordt met tumorcellen besmet instrumentarium vervangen. Wanneer in één sessie meerdere biopsieën van verschillende voor maligniteit verdachte laesies moeten worden genomen (bijvoorbeeld in het geval van meerdere kleine huidtumoren), dan dient voor iedere nieuwe biopsie nieuw instrumentarium te worden gebruikt. Wanneer één van de laesies kwaadaardig blijkt te zijn, en de andere niet, dan kan iatrogene entmetastasering plaats vinden bij gebruik van hetzelfde instrumentarium. Uiteraard worden de verschillende biopten separaat ingezonden met vermelding van de exacte lokalisatie, ook bij niet voor maligniteit verdachte laesies.

In de oncologie worden de plaats en de richting van de huidincisie voor een biopsie bepaald door de later uit te voeren behandeling.

Bij het verrichten van een excisie- of incisiebiopsie is ook de wijze van anesthesie van belang.

Lokale anesthesie wordt in de oncologie vrijwel uitsluitend als ‘field block’ gegeven. Hierbij wordt het gebied van het te nemen biopt omspoten. In principe wordt het lokaal anestheticum niet in het biopsiegebied gespoten om eventuele versleping van tumorcellen te voorkomen.

Vaak zal geleidingsanesthesie of narcose noodzakelijk zijn.

Voor een dunne-naaldbiopsie is geen lokale anesthesie nodig, en voor een dikke-naaldbiopsie vaak alleen anesthesie van de insteekplaats in de huid. Daarbij dient injectie in het tumorgebied zelf te worden vermeden, om weefselbeschadiging (en daarmee de kans op tumorspill) te voorkomen.

Regels voor het inzenden van materiaal

Cytologie. Baarmoederhalsuitstrijkjes dienen onmiddellijk na afname te worden gefixeerd door middel van een daartoe bestemde spray. Het onderzoek van cellen in vloeistoffen als urine, ascites, pleuravocht, liquor of sputum stelt aan de fixatietijd minder kritische eisen. In het algemeen geldt dat indien het materiaal in de koelkast wordt bewaard, een bewaartijd van enkele uren acceptabel is. Een optimaal morfologisch resultaat wordt ook hier verkregen door snelle fixatie in een mengsel van alcohol/carbowax. Aanvullende onderzoekstechnieken als flowcytometrie, immunocytochemie of DNA/RNA-onderzoek vereisen echter veelal een snelle verwerking van ongefixeerd materiaal.

Bij twijfel over de te volgen procedure en bij bijzondere vraagstellingen is overleg vooraf met het laboratorium noodzakelijk.

Weefsel. In het algemeen kan worden gesteld dat het de voorkeur verdient om weefsel vers in te zenden. Het laboratorium kan dan aan de hand van de vraagstelling en de differentiaaldiagnose zorgen voor een optimale verwerking. Kleine biopten van enkele millimeters drogen zeer snel uit, waarna het weefsel nauwelijks meer is te beoordelen; zij moeten dan ook in een luchtdichte verpakking ingezonden worden, het liefst met daarbij een vochtig gaasje of iets dergelijks om de lucht met water te verzadigen. Een klein biopt op een droog gaasje is al na enkele minuten niet meer te gebruiken.