Rinke van den Brink

Het einde van de antibiotica

Hoe bacteriën winnen van een wondermiddel

Uitgeverij De Geus

breda 2014

De auteur ontving voor het schrijven van dit boek een werkbeurs van het Fonds Bijzondere Journalistieke Projecten www.fondsbjp.nl

en van het Fonds Pascal Decroos voor Bijzondere Journalistiek www.fondspascaldecroos.org

© Rinke van den Brink, 2013, 2014

Omslagontwerp total italic – Thierry Wijnberg

Omslagillustratie © www.thinkstockphotos.com

isbn 978 90 445 2349 2

nur 870

Niets uit deze uitgave mag verveelvoudigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van druk, fotokopie of op welke wijze dan ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van De Geus bv, Postbus 1878, 4801 bw Breda, Nederland.

Telefoon: 076 522 8151.

Deze digitale editie is gemaakt naar de eerste druk, 2013.

Wilt u het gratis magazine Geuzennieuws met informatie over onze nieuwe uitgaven ontvangen, ga dan naar www.degeus.nl en meld u aan.

1. De bacteriën winnen van de antibiotica

De oudere vrouw op de afdeling gastro-enterologie van het umc Utrecht was terminaal ziek, de dokters konden niet veel meer voor haar doen. Ze wilden haar overplaatsen naar een verpleeghuis. Maar er was geen verpleeghuis te vinden dat haar wilde opnemen. De patiënte had pech. Dat ze nu net zo ziek moest zijn ten tijde van de grote uitbraak van vre in het Utrechtse academisch ziekenhuis. Vancomycineresistente enterokokken (vre) behoren tot de meest vervelende resistente bacteriën die een ziekenhuis kan hebben. De vrouw was besmet met die vre. Dat is lang niet de meest virulente resistente bacterie, maar wel een heel besmettelijke, die je niet makkelijk meer je ziekenhuis uit krijgt als ze eenmaal binnen is. Daarom wilden de verpleeghuizen de vrouw niet opnemen. Het umc Utrecht handelde precies volgens het protocol. De vrouw lag maanden eenzaam en alleen in een kamertje apart. Uiteindelijk is ze zwaar psychotisch geworden en in het ziekenhuis gestorven. Het drama speelde zich af in 2000. ‘Dan vraag ik me af, wat is er nu erger: de ziekte of de behandeling’, zegt professor Marc Bonten, hoofd van de afdeling medische microbiologie in het ziekenhuis. ‘Wij moeten ons heel goed blijven realiseren wat we met die mensen doen, wat de impact is van maatregelen voor infectiepreventie en -bestrijding op patiënten. Afdelingen sluiten, dat wordt volgens mij vaak te makkelijk gedaan. Het betekent al snel een beperking van zorg. Als je een intensive care sluit kun je niet opereren en daardoor moeten ernstig zieke mensen dan worden overgebracht naar een ander ziekenhuis, dat is geen kattepis.’ Het individuele belang van de patiënt botste hier met het collectieve belang van de volksgezondheid. Het is een van de kernpunten in de discussie over de wereldwijd snel toenemende resistentie van allerlei bacteriën voor antibiotica. ‘Elke arts’, zegt Jan Kluytmans, hoogleraar aan het VUmc en hoofd van de afdeling medische microbiologie van het Amphia Ziekenhuis in Breda, ‘wil het maximale doen voor zijn patiënt. Die wil hij beter maken. Het is lastig om daarbij ook het collectieve belang in het oog te houden. Je kunt je afvragen wat de behandeling die je aan een individuele patiënt geeft, betekent voor de volksgezondheid. Bij de meeste geneesmiddelen speelt die afweging geen enkele of hooguit een ondergeschikte rol, maar bij het gebruik van antibiotica is die nadrukkelijk wel aan de orde. De opleiding van artsen voorziet hier ook niet in. Aan het eind zweer je of beloof je de eed van Hippocrates en die heeft het juist over die ene patiënt.’

In hoofdstuk 2, ‘In den beginne was er antibioticaresistentie’, ga ik uitgebreid op die tegenstelling in.

De strakke regels en strenge protocollen die de Utrechtse patiënte met vre aan het begin van de eeuw parten speelden, zijn niet voor niets opgesteld. Een multiresistente bacterie in huis is een angstdroom voor elke dokter, verpleegkundige of bestuurder. En dat geldt voor elke zorginstelling. Patiënten die niet of alleen nog heel moeilijk te behandelen zijn. Het omslachtige isoleren van die patiënten. Artsen en verpleegkundigen die zich aan extra strenge hygiënevoorschriften moeten houden. Afdelingen die tijdelijk gesloten en grondig gereinigd moeten worden. Hoofdstuk 3 gaat over die menselijke en economische kosten van de antibioticaresistentie.

Als een ziekenhuis, of een andere zorginstelling, zich niet goed houdt aan de richtlijnen en niet doet wat het moet doen, is er een grote kans dat zich een horrorscenario ontwikkelt zoals in 2010 en 2011 in het Maasstad Ziekenhuis in Rotterdam. Dat ziekenhuis werd een jaar of twee geteisterd door een uitbraak van een multiresistente Klebsiella-bacterie. Het ziekenhuis verzuimde te doen wat moest en zag de uitbraak groter en groter worden. De aanpak van de uitbraak in Rotterdam vertoont veel overeenkomsten met de manier waarop twee uitbraken in Duitsland tegemoet getreden zijn: de uitbraak van esbl-vormende Klebsiella pneumoniae op de afdeling neonatologie van de Klinikum Bremen Mitte en de bijna drie jaar durende kpc-uitbraak[1] in de Uniklinik Leipzig. Uiteindelijk stierven in Rotterdam drie mensen door de bacterie, bij tien sterfgevallen speelde die mogelijk een rol. Nog eens drieëntwintig patiënten overleden nadat ze eerder besmet geraakt waren met de bacterie. Bij veertien van die sterfgevallen speelde de bacterie geen rol. In de overige negen overlijdensgevallen is er niet onderzocht wat de bijdrage van de multiresistente Klebsiella was. Patiënten gingen het Maasstad Ziekenhuis massaal mijden. Als ooit het eminente belang van goed infectiepreventiebeleid duidelijk is geworden, dan wel in het Maasstad Ziekenhuis. Microbiologen en deskundigen infectiepreventie – zo heten ziekenhuishygiënisten tegenwoordig – moeten dat samen doen. Waar dat niet gebeurt wil het nog weleens misgaan. In het Maasstad Ziekenhuis was geen sprake van samenwerking tussen beide groepen specialisten.[2] In hoofdstuk 4, ‘Het Maasstad, de moeder aller uitbraken’, beschrijf ik het allemaal uitgebreid. De uitbraken in Bremen en Leipzig komen aan bod in hoofdstuk 7.

Rol medische microbiologie

De uitbraak in het Rotterdamse ziekenhuis was – net als de uitbraak in Leipzig en in mindere mate die in Bremen – in zijn omvang en ernst uitzonderlijk. Dat was het gevolg van de falende aanpak ervan, want dat er een vervelende bacterie in het ziekenhuis binnenkomt is niets anders dan pech. Het gebeurt veel vaker en is onvermijdelijk, zoals hoofdstuk 5, ‘Een dun laagje poep, op alles wat je vastpakt’, laat zien. Sinds ik op 31 mei 2011 de falende aanpak van de Klebsiella-uitbraak in het Maasstad Ziekenhuis aan het licht bracht, hebben zich in Nederland alweer tientallen uitbraken van multiresistente bacteriën voorgedaan.[3] Wat deze gegevens betekenen is niet echt duidelijk. Er is geen meldingsplicht voor bacteriële uitbraken. Niemand weet of dit alle uitbraken van resistente bacteriën in de betreffende periode zijn of maar de helft van het totale aantal. Feit is wel dat er al enkele jaren steeds meer resistente bacteriën aangetroffen worden bij patiënten in ziekenhuizen en bewoners van zorginstellingen én onder de gewone bevolking. Dat geldt niet alleen in Nederland, maar ook in Duitsland.

Bij meer dan de helft van de uitbraken die ik in Nederland telde ging het om mrsa (meticillineresistente Staphylococcus aureus), de traditionele ziekenhuisbacterie. Behalve de ziekenhuisvariant zijn er nog twee andere mrsa-typen in omloop: een veeteeltvariant die vooral bij varkens veel voorkomt en nog een derde die mensen oplopen zonder dat ze in het ziekenhuis of in contact met dieren zijn geweest. Het search and destroy mrsa-beleid in Nederlandse ziekenhuizen is heel streng en succesvol. En het brengt volgens Utrechts onderzoek uit 2011 meer op dan het kost.[4] Uitbraken worden doorgaans vroegtijdig opgemerkt.

Minister Schippers meldde in oktober 2011 in antwoord op Kamervragen dat er in Nederland naar schatting 7 mensen per jaar overlijden aan een door mrsa veroorzaakte infectie.[5] Ter vergelijking: in de Verenigde Staten overleden in 2005 bijna 19.000 patiënten aan de gevolgen van een infectie veroorzaakt door mrsa.[6] In Engeland daalde het aantal doden als gevolg van bloedvergiftiging door mrsa van een piek van 1.652 in 2006 naar 364 in 2011.[7]

België kent ook een systeem van systematische screening van risicopatiënten op mrsa, maar minder strikt dan in Nederland.[8] mrsa komt er een keer of twintig vaker voor dan in Nederland.[9] Jaarlijks zouden er ongeveer vijftig mensen in België overlijden aan een bloedvergiftiging veroorzaakt door mrsa.[10]

In de Duitse deelstaat Noordrijn-Westfalen, met 17 miljoen inwoners en veel intensieve veeteelt goed vergelijkbaar met Nederland, komt mrsa 32 keer vaker voor dan in Nederland. Invoering van het Nederlandse mrsa-beleid in Noordrijn-Westfalen zou naar schatting 150 doden per jaar schelen.[11] Maar dat zal niet makkelijk gaan. Door bezuinigingen had volgens professor Alexander Friedrich van het umc Groningen eind 2012 nog maar zo’n 10 procent van de Duitse ziekenhuizen microbiologen in dienst. In de overige ziekenhuizen zijn die de afgelopen tien jaar verdwenen net als de eigen microbiologische labs voor zover die er waren. Grote commerciële laboratoria doen het werk nu voor de circa 2.100 Duitse ziekenhuizen. Het laboratoriumonderzoek gebeurt doorgaans prima, alleen ontbreekt in de ziekenhuizen die de tests aanvragen vaak de kennis om de juiste tests aan te vragen en adequaat te reageren op de testresultaten die binnenkomen. De Bondsdag, het Duitse parlement, heeft dat probleem onderkend. In de zomer van 2011 werden de vierhonderd grootste ziekenhuizen – met meer dan vierhonderd bedden – wettelijk verplicht weer microbiologen voor infectiepreventie in dienst te nemen. Alle andere ziekenhuizen moeten in het kader van de infectiepreventie op afstand samenwerken met een microbioloog.[12]

In Duitsland is er lang van uitgegaan dat er jaarlijks tussen de 400.000 en 600.000 Duitsers in het ziekenhuis een infectie oplopen. Volgens het Robert Koch Institut overlijden elk jaar tussen de 7.500 en 15.000 mensen aan die infecties. In 2008 verhoogden onderzoekers van het nrz (Nationaal referentiecentrum voor de surveillance van ziekenhuisinfecties) de schatting van het aantal slachtoffers tot tussen de 10.000 en 15.000.[13] In 2011 presenteerden enkele artsenorganisaties nieuwe cijfers bij een hoorzitting van de commissie Volksgezondheid van de Bondsdag over de aanpassing van de Infectieziektenwet. Zij wezen erop dat het aantal ziekenhuisopnames intussen met bijna 20 procent is gestegen en dat ook patiënten die thuis of in een verpleeghuis verblijven met een in het ziekenhuis opgelopen infectie, meegeteld moeten worden. Jaarlijks zouden in Duitse ziekenhuizen minstens 700.000 mensen een ziekenhuisinfectie oplopen. En zo’n 30.000 van hen overleven die niet[14]. Intussen heeft het Robert Koch Institut nieuw representatief onderzoek gepubliceerd in het kader van een door het ecdc (European Center for Disease Prevention and Control) opgezet project over het vóórkomen van ziekenhuisinfecties in Europese landen. Daaruit blijkt dat het aantal ziekenhuisinfecties in Duitsland zo’n 3,33 procent is. Dat zijn nagenoeg 600.000 patiënten van de bijna 18 miljoen die jaarlijks opgenomen worden.[15]
In Nederland is het aantal ziekenhuisinfecties 74.000 op een totaal van bijna 2 miljoen ziekenhuisopnames in 2010. (3,7 procent).[16] In Nederland sterven naar schatting jaarlijks ongeveer 1.000 mensen aan de gevolgen van een ziekenhuisinfectie.[17] In Duitsland, afhankelijk van het gehanteerde getal – de ondergrens van de schattingen of de bovengrens – tot wel dertig keer zo veel. In België, dat met een bevolking van 11 miljoen ruim eenderde minder inwoners heeft dan Nederland, doen zich jaarlijks 125.000 ziekenhuisinfecties voor bij een kleine 2 miljoen ziekenhuisopnames.[18] Van de patiënten sterven er ruim 2.600 door de infectie.[19]

Hoofdstuk 8 handelt grotendeels over de rol en de plek die de medische microbiologie verdient.

In grote delen van de wereld is antibioticaresistentie een veel groter probleem dan het in Nederland, Duitsland of België is. Het tijdschrift Clinical Infection Diseases bracht in december 2011 de zoveelste onheilstijding over antibioticaresistentie.[20] Een groep Indiase onderzoekers heeft een variant van de tuberculosebacterie aangetroffen die volledig resistent is tegen alle bestaande antibiotica die ingezet worden tegen tuberculose. In het Hinduja Hospital in Mumbai deden zich blijkens het artikel al twaalf gevallen voor van deze vorm van tuberculose. Nederlandse tbc-deskundigen waarschuwden in oktober 2012 in een uitzending van het wetenschapsprogramma Labyrint dat het een kwestie van tijd is dat er ook in Nederland patiënten zullen opduiken met onbehandelbare tuberculose.[21] Patiënten die dan uit het oogpunt van de bescherming van de volksgezondheid eigenlijk levenslang geïsoleerd zouden moeten worden. Het toekomstscenario dat de Nederlandse tbc-deskundigen schetsten is in Zuid-Afrika al werkelijkheid geworden. In The Lancet van 17 januari 2014[22] beschrijft een onderzoeksgroep onder leiding van professor Keertan Dheda van de medische faculteit in Kaapstad dat. Zuid-Afrikanen met uiterste resistente vormen van tb (xdr tb) die niet meer behandelbaar zijn, worden naar huis gestuurd omdat er geen bedden zijn waarin ze geïsoleerd verpleegd kunnen worden. Het gaat veelal om arme mensen, die met velen in kleine huisjes wonen. Het besmettingsgevaar is levensgroot. De experts roepen op om nieuwe medicijnen tegen tbc te ontwikkelen, maar willen ook dat er weer sanatoria komen waar tbc-patiënten fatsoenlijk verpleegd kunnen worden.

Eind 2011 publiceerde de Hoge Gezondheidsraad in België een advies over de aanpak van het sterk gestegen aantal bacteriën dat resistent is tegen de carbapenems, de klasse van antibiotica die als laatste toevluchtmiddel gelden.[23] Artsen kunnen dan alleen nog grijpen naar een experimentele behandeling. Ze geven een meer dan zestig jaar oud antibioticum dat vanwege bijwerkingen – met name nierschade – eigenlijk bij voorkeur niet meer gebruikt werd. Of een nieuwer middel met weinig bijwerkingen dat niet erg effectief is tegen het soort infecties dat veroorzaakt wordt door voor carbapenemresistente bacteriën.

De Klebsiella-bacterie die voor de grote uitbraak zorgde in het Maasstad Ziekenhuis in Rotterdam is zo’n bacterie die resistent is tegen carbapenemantibiotica. In Nederland kwamen ze tot de uitbraak in het Maasstad Ziekenhuis zelden voor, maar in de ziekenhuizen in Griekenland, Italië en Cyprus is dat wel anders. Griekenland, Cyprus, Italië en België hebben met elkaar gemeen dat er heel veel antibiotica worden gebruikt.[24] Zowel in ziekenhuizen en andere zorginstellingen als daarbuiten. In 2009 werden er in Griekenland buiten de zorginstellingen drieënhalf keer zo veel antibiotica geslikt als in Nederland. De Cyprioten slikken drie keer zo vaak, de Italianen, de Fransen en de Belgen tweeënhalf keer zo vaak antibiotica als de Nederlanders. De Duitsers gebruiken ongeveer eenderde meer antibiotica dan de Nederlanders.[25] In 2010 kwam daar geen noemenswaardige verandering in.[26] Hoofdstuk 7, ‘Het einde in zicht?’, gaat over resistentie tegen carbapenems.

Dieren vol resistente bacteriën

Hoe anders is het beeld in de veterinaire sector. Nederlandse veeartsen zijn bijzonder kwistig met antibiotica. Let wel: veelal dezelfde antibiotica als die in de humane gezondheidszorg gebruikt worden. Dierenartsen zijn tegelijk apotheker. Ze verkopen veehouders de antibiotica – en ook alle andere medicijnen – die ze zelf voorschrijven. Ongeveer 5 procent van de dierenartsen zet 85 procent van alle antibiotica af. Daar verdienen ze veel geld mee. Nederland is in de veterinaire sector al jaren een grootgebruiker. Tot 2011 stond Nederland steevast in de top van de ranglijst van de antibioticagebruikers. Alleen Griekenland en de Verenigde Staten gebruikten nog meer. Het hoge Nederlandse antibioticagebruik komt onder meer door preventief toedienen van antibiotica, die door het voer gemengd worden, en door koppelbehandeling. Als een paar dieren in een stal ziek zijn krijgen alle dieren antibiotica. Pas in 2010 en vooral 2011 is er een begin gemaakt met de aanpak van het veterinaire antibioticagebruik. In 2011 gaven Nederlandse veehouders hun dieren 114 milligram antibiotica per population corrected unit (pcu).[27] Duitse boeren gaven 211 milligram per pcu.[28] Het Nederlandse beleid had succes. In 2013 gebruikten veehouders volgens de officiële verkoopcijfers van de groothandel de helft minder antibiotica dan in 2009.[29] Antibioticagebruik in de dierhouderij is het hoofdonderwerp van hoofdstuk 9, ‘Achter de cijfers kijken’.

Het grootverbruik van antibiotica in de intensieve veehouderij is niet zonder gevolgen gebleven voor de mens. De afgelopen paar jaar is er een reeks studies gepubliceerd die de verstrekkende gevolgen ervan in kaart brengen. Zo bevat bijna alle kippenvlees dat in Nederland te koop is esbl-producerende bacteriën. Hetzelfde geldt in mindere mate voor andere soorten vlees.[30] In Duitsland werden eind 2013 door het Bundesinstitut für Risikobewertung voor het eerst in landbouwdieren bacteriën aangetroffen die carbapenemasen produceren.[31]

esbl’s (Extended Spectrum Bèta-Lactamase) zijn een groep enzymen die de belangrijke antibiotica van de typen penicillines en cefalosporinen onwerkzaam maken. Dat zijn de antibiotica die patiënten in het ziekenhuis per infuus krijgen als de huisarts een infectie er niet onder krijgt met orale antibiotica. Vooral veel voorkomende darmbacteriën als de E. coli[32] en de Klebsiella pneumoniae vormen esbl’s. En die resistente bacteriën zitten ook in de grond[33], in het water[34] en op sommige groenten[35].

Uit onderzoek op de intensive care en de afdelingen urologie van veertien Nederlandse ziekenhuizen blijkt dat tussen 1998 en 2009 het aantal esbl-producerende Klebsiella’s met een factor vier is gestegen van 2 naar 8 procent[36]. In België neemt in de ziekenhuizen het aantal infecties door esbl-positieve E. coli en Klebsiella pneumoniae ook toe blijkens de gegevens van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (wiv)[37]. Professor Petra Gastmeier van het Institut für Hygiene van de Charité in Berlijn signaleerde een sterke stijging van het aantal E.coli esbl-infecties in 2012 tot 9.500. Daarbij kwamen nog eens 2.000 Klebsiella pneumoniae esbl-infecties.[38] De mortaliteit bedraagt volgens verschillende studies ongeveer 20 procent.[39] Minister Schippers zei op 11 oktober 2011 in antwoord op Kamervragen dat jaarlijks in Nederland 37 patiënten sterven aan een infectie veroorzaakt door een esbl-producerende bacterie[40].

Volgens het European Center for Disease Prevention and Control (ecdc) sterven er in Europa jaarlijks naar schatting 25.000 mensen als gevolg van infecties veroorzaakt door multiresistente bacteriën[41]. De Pakistaanse professor Zulfiqar A. Bhutta presenteerde in 2010 op een congres in Uppsala een studie waaruit bleek dat in vijf landen in Zuidoost-Azië samen ieder jaar honderdduizend kinderen sterven aan een infectie veroorzaakt door multiresistente bacteriën[42].

De kosten van antibioticaresistentie belopen in de eu volgens het ecdc zo’n 1,5 miljard euro per jaar. In de Verenigde Staten zou het volgens een studie uit 2009 om minstens 35 miljard dollar per jaar gaan[43]. esbl’s en ook de botsing tussen economische en volksgezondheidsbelangen staan centraal in hoofdstuk 6, ‘Het voorportaal van het einde’.

Reizen als bron

Tot een paar jaar geleden liepen patiënten multiresistente bacteriën eigenlijk alleen in ziekenhuizen op. Sinds enkele jaren brengen ze ook resistente bacteriën mee naar het ziekenhuis. Behalve de voedselketen speelt ook het reisgedrag van mensen een enorme rol bij het verspreiden van antibioticaresistentie. De eerste Nederlandse patiënt met een oxa-48[44]-producerende Klebsiella werd in het Sint Lucas Andreas Ziekenhuis in Amsterdam opgenomen na een longoperatie in New Delhi. De grote uitbraak van kpc die de Universitätsklinikum in Leipzig bijna drie jaar in haar greep hield begon met de opname van een patiënt die in een ziekenhuis op Rhodos met kpc besmet geraakt was.

Microbiologen van de universiteit van Linköping in Zweden documenteerden in 2010 het verband tussen reizen en antibioticaresistentie[45]. De onderzoekers testten mensen die zich kwamen laten vaccineren voor een verre reis, op dragerschap van bacteriën met esbl’s.

Vóór vertrek had 4 procent van de onderzoeksgroep esbl’s bij zich. Na terugkeer 32 procent.

De Totally Drug Resistant-tb (tdr-tb) die eind 2011 opdook in India – en die voor het eerst aangetroffen werd in Iran in 2009 – gaat ook reizen. Met backpackers of met de talrijke medisch toeristen die in India operaties ondergaan. Vanuit Pakistan, het Midden-Oosten, de Verenigde Staten en vooral het Verenigd Koninkrijk gaat er jaar in jaar uit een grote stroom patiënten voor operaties naar India. Heel wat van die patiënten keren met multiresistente bacteriën terug naar huis en introduceren die dan soms in zorginstellingen daar. Zo zijn de ndm[46]-vormende bacteriën ook naar Europa gekomen. In het Verenigd Koninkrijk is het medisch toerisme van de omvangrijke Pakistaanse en Indiase gemeenschappen een bron van grote zorg.

Nieuwe antibiotica

Antibiotica worden in ziekenhuizen niet alleen gegeven om infecties te bestrijden, maar ook om die te voorkomen. Bijvoorbeeld bij grote chirurgische ingrepen zoals heupvervangingen en open hartoperaties. Of bij patiënten die zware chemokuren moeten ondergaan. Zonder werkzame antibiotica zijn dergelijke behandelingen nauwelijks meer mogelijk. Ook te vroeg geboren baby’tjes krijgen ze toegediend.

Professor Alexander Mellmann werkt als medisch microbioloog in het academisch ziekenhuis in Münster. Het is een van de laatste bastions van de medische microbiologie en infectiepreventie in Duitsland, sinds die in het eerste decennium van deze eeuw in de meeste Duitse ziekenhuizen geoutsourcet is. ‘Er komen nauwelijks nieuwe antibiotica bij en we zien steeds meer patiënten bij wie geen enkel middel meer werkt. Antibiotica zijn een zeer machtig en scherp wapen, maar door verkeerd of te veelvuldig gebruik kan dat wapen wel heel snel stomp worden.’ ‘Antibioticaresistentie is onvermijdelijk’, zegt professor Christina Vandenbroucke-Grauls, hoofd van de afdeling medische microbiologie aan het VUmc in Amsterdam. ‘Het resistentieprobleem wordt alleen maar groter en het komt overal vandaan. Er zitten resistente bacteriën en resistentiegenen in de grond, in de grote rivieren, in dieren, op groenten en in mensen. Het is al lang niet meer uitsluitend een probleem van ziekenhuizen. En met ons reisgedrag verspreiden we het door de hele wereld. Het enige dat we kunnen doen is de toename van de problemen vertragen door goede infectiepreventie en juist gebruik van antibiotica. Maar wat we echt nodig hebben zijn nieuwe antibiotica.’ En daar wringt hem de schoen: er zijn nauwelijks nieuwe antibiotica in ontwikkeling. ‘Er komen op niet al te lange termijn een paar interessante middelen aan’, zegt professor Christian Giske, arts-microbioloog aan het befaamde Karolinska Institutet en het gelijknamige academisch ziekenhuis in Stockholm. ‘Maar dat zijn eigenlijk meer varianten op bestaande middelen. Daarmee kopen we weer wat tijd. Al onze inspanningen moeten erop gericht zijn het probleem in te dammen, want na die paar middelen komt er niets meer. De pipeline is leeg.’

Veel grote farmaceuten zijn min of meer gestopt met de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Dat komt door de bijzondere aard van het geneesmiddel. Antibiotica moeten bacteriën doden zonder dat ze mensen schaden. Net als medicijnen tegen kanker. Als een bedrijf een nieuw, goed antibioticum ontwikkelt en op de markt brengt, zullen de gezondheidsautoriteiten alle artsen in de wereld oproepen dat nieuwe middel alleen in het uiterste geval te gebruiken om het ontstaan van resistentie zo lang mogelijk uit te stellen. En als het wel wordt voorgeschreven dan is dat bijna altijd voor een korte periode van één of hooguit twee weken. Dat leidt tot een weinig interessant businessmodel voor de farmaceutische industrie. Economisch is het immers veel interessanter om een geneesmiddel tegen een chronische ziekte te ontwikkelen dat patiënten vele jaren moeten slikken. Maar als er geen nieuwe antibiotica op de markt komen, dreigt volgens veel artsen en wetenschappers een terugkeer naar de tijd van voor de uitvinding van de penicilline. Het laatste hoofdstuk, ‘Dweilen met de kraan open en andere oplossingen’, gaat over het gebrek aan nieuwe antibiotica en aan andere oplossingen om de resistentieproblematiek de kop in te drukken.

‘Natuurlijk hebben we nieuwe antibiotica nodig,’ zegt Mats Ulfendahl, algemeen secretaris van de afdeling gezondheid en farmacie van de Zweedse Wetenschapsraad, ‘want er ontstaat steeds weer resistentie. Maar daarmee zijn we er niet. In India hebben 600 miljoen mensen geen wc. Dat zorgt voor verspreiding van bacteriën, resistente en andere, en van infectieziekten. In andere arme landen geldt hetzelfde. Ook dat moet opgelost worden.’ ‘We hebben een nieuwe Alexander Fleming nodig’, zegt professor Patrice Nordmann, arts-microbioloog in het Hôpital Bicêtre in de Parijse voorstad Le Kremlin-Bicêtre. ‘Door de migratie vanuit Azië en Afrika naar Europa, maar ook door ons eigen reisgedrag, verspreiden resistente bacteriën zich steeds sneller door de wereld. De Klebsiella die voor de uitbraak in het Maasstad Ziekenhuis in Rotterdam heeft gezorgd, is identiek aan een Klebsiella-stam waarmee ik in mijn ziekenhuis te maken heb gehad. En die stam is afkomstig uit Marokko.’ Edwin Boel was tot eind november 2013 voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (nvmm). Hij is verbonden aan het umc Utrecht. ‘Er is reden voor grote zorg’, zegt hij. ‘De verspreiding van resistentie gaat zo snel. Een paar jaar terug ging het om esbl’s, die kon je nog bestrijden met carbapenems. Maar nu duikt ook daartegen al steeds vaker resistentie op. Die ontwikkelingen zijn nauwelijks bij te houden. De Inspectie voor de Gezondheidszorg ziet wat er gebeurt. Die bemoeit zich er ook mee. Van het ministerie van vws heb ik nog geen signalen opgevangen dat ze zich echt bewust zijn van wat er gaande is.’ Professor Herman Goossens, hoofd van de afdeling medische microbiologie van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen in Wilrijk, ziet bij alle somberheid ook een lichtpuntje. ‘We zijn ons er stilaan bewust van aan het worden dat er een gigantisch probleem op ons afkomt. We hebben te maken met een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid. Dat bewustzijn is heel belangrijk. Het is een absolute voorwaarde voor de aanpak van de problemen. Je moet ze eerst onder ogen zien.’ Professor Roel Coutinho, tot augustus 2013 directeur van het Centrum Infectieziektebestrijding van het rivm[47], onderschrijft die mening. ‘In Griekse ziekenhuizen is er al ruime verspreiding van Klebsiella pneumoniae-bacteriën die resistent zijn tegen carbapenems, de laatste werkende antibiotica waarover we beschikken. Dat geldt ook voor India en andere landen in het Verre Oosten. Wij kunnen onze grenzen niet sluiten voor bacteriën. Die komen hiernaartoe. En dat gaat in hoog tempo. Het gaat hier om een groot volksgezondheidsbelang.’ En dat volksgezondheidsbelang is alleen te dienen door samen te werken over de grenzen heen. Die internationale samenwerking op het gebied van infectiepreventie en in de strijd tegen de toenemende antibioticaresistentie beschrijf ik uitgebreid in het hoofdstuk dat ik wijd aan het Eursafety Health Net.

‘Antibiotica delven het onderspit in de strijd tegen dodelijke bacteriën’, kopte de Independent on Sunday op 18 september 2011.[48] En de New York Times publiceerde op 29 december 2013 zeven opiniebijdragen onder de overkoepelende kop als we bacteriën niet meer tegen kunnen houden.[49] Het schrikbeeld dat de beide kranten beschrijven vat de mening van talrijke deskundigen aardig samen. Maar vooralsnog boezemt het te weinig angst in om tot een radicale breuk te komen met het misbruik van antibiotica. Misbruik in de humane geneeskunde, maar ook in de intensieve veeteelt. Met verstrekkende gevolgen voor de volksgezondheid, voor de voedselveiligheid en ook voor de economie. In de woorden van Dame Sally Davies, de hoogste gezondheidsautoriteit in het Verenigd Koninkrijk, is antibioticaresistentie ‘een catastrofale dreiging’ voor de bevolking[50] en ‘net zo’n groot risico als terrorisme’[51]. Davies deed die uitspraken op 11 maart 2013 ter gelegenheid van de presentatie van deel twee van haar jaarrapport over 2011.[52] Het Britse medische tijdschrift The Lancet formuleerde het in de herfst van 2013 zo: ‘Antibiotic resistance: a final warning.’[53] Daar gaat dit boek over.

[1]kpc, Klebsiella pneumoniae carbapenemase. Carbapenemase is een enzym dat bacteriën ongevoelig maakt voor de belangrijke klasse der carbapenem antibiotica. Carbapenems zijn krachtige antibiotica met relatief weinig bijwerkingen.

[2] Zie http://nos.nl/artikel/333923-microbiologen-maasstad-voor-tuchtrechter.html

[3] Tot 1 januari 2014 turfde ik minstens 75 uitbraken van uiteenlopende multiresistente bacteriën. Meestal ging het om mrsa, vre of Clostridium Difficile, een paar keer om Klebsiella of andere Enterobacters. Die 75 zijn zeker niet alle uitbraken die zich hebben voorgedaan. Niet alle uitbraken komen in de publiciteit en ze worden ook niet allemaal gemeld bij het nieuwe Meldpunt voor uitbraken dat in mei 2012 is opgestart in de nasleep van de Maasstad-uitbraak. In sommige steden hadden verschillende zorginstellingen te maken met een uitbraak. Er waren ook ziekenhuizen of verpleeghuizen die in de onderzochte periode te kampen hadden met meer dan één uitbraak. Het ging om ziekenhuizen en verpleeghuizen in Nijmegen, Geertruidenberg, Sittard, Deventer, Veldhoven, Beverwijk, Oss, Heerenveen, Breda, Ede, Utrecht, Nieuwegein, Hoorn, Doetinchem, Rotterdam, Hoensbroek, Drachten, Den Bosch, Amsterdam, Leiden, Haarlem, Assen, Tilburg, Bathmen, Dordrecht, Amstelveen, Groningen, Zwolle, Arnhem, Emmen, Enschede, Weert, Lelystad, Harderwijk, Ermelo, Apeldoorn, Winterswijk, Beekbergen, Haren, Veenendaal, Veghel, Den Haag, Leidschendam, Heerenveen en Roermond.

[4]http://ccforum.com/content/16/1/R22

[5]http://www.rijksoverheid.nl/ministeries/vws/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2011/10/11/beantwoording-kamervragen-esbl-producerende-bacterien.html

[6]http://www.cdc.gov/mrsa/pdf/InvasiveMRSA_JAMA2007.pdf

[7]http://www.ons.gov.uk/ons/dcp171778_276956.pdf

[8]http://www.nsih.be/download/nursing_homes/Statusrapport_V14.pdf

[9]http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0801_COR_Executive_Science_Update.pdf

[10]http://www.rijksoverheid.nl/ministeries/vws/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2011/10/11/beantwoording-kamervragen-esbl-producerende-bacterien.html

[11]http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0042787

[12]http://www.gesetze-im-internet.de/bundesrecht/ifsg/gesamt.pdf zie § 3, 8, 23 en http://www.rki.de/DE/Content/Service/Presse/Pressemitteilungen/2008/18_2008.html

[13]http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Krankenhaushygiene/Nosokomiale_Infektionen/H_Berichte/Artikel_Noso_NRZ.pdf?__blob=publicationFile

[14]http://www.aerzte-oegd.de/pdf/stellungnahmen/krankenhaushygienegesetz.pdf

[15]http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2012/Ausgaben/26_12.pdf?__blob=publicationFile

[16]http://statline.cbs.nl/StatWeb/publication/?DM=SLNL&amp;PA=71862ned&amp;D1=0-1,3,5,7-8&amp;D2=1-2&amp;D3=l&amp;D4=0,15-18&amp;D5=0&amp;D6=0,4,9,14,19,24,28-29&amp;HDR=T,G1&amp;STB=G2,G4,G3,G5&amp;VW=T

[17]http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:54068&amp;type=org&amp;disposition=inline

[18]http://sirm.nl/downloads/82_120712%20NVZ%20Ziekenhuiszorg%20Europa%20-%20Achtergronddocument.pdf

[19]https://kce.fgov.be/sites/default/files/page_documents/d20091027303.pdf

[20]http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2011/11/24/cid.cir889.extract

[21]http://www.wetenschap24.nl/programmas/labyrint/labyrint-tv/2012/oktober/TBC.html

[22]http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62675-6/abstract#

[23]http://www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2divers/19074512_nl.pdf

[24]http://www.ecdc.europa.eu/en/eaad/Documents/EAAD-2011-Summary-Antimicrobial-Consumption-data.pdf

[25]http://www.ecdc.europa.eu/en/eaad/Documents/EAAD-2011-Summary-Antimicrobial-Resistance-data.pdf

[26]http://ecdc.europa.eu/en/eaad/Documents/ESAC-Net-summary-antibiotic-consumption.pdf

[27]pcu is een maat die het mogelijk om veestapels met elkaar te vergelijken omdat gecorrigeerd wordt voor de soort dieren.

[28]http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2013/10/WC500152311.pdf zie pagina 26.

[29]http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/uploads/ADFB2606CCFDF6E4C1257BDB0022F93F/$FILE/Nethmap_2013%20def_web.pdf

[30]http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/17/7/11-0209_article.htm

[31]http://www.bfr.bund.de/cm/343/antibiotikaresistenz-carbapenemasebildende-keime-in-nutztierbestaenden.pdf

[32]Escherichia coli of kortheidshalve E. coli, genoemd naar de ontdekker Theodor Escherich.

[33]http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es901221x

[34]http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/703719031.pdf en http://edepot.wur.nl/196936

[35]http://registration.akm.ch/einsicht.php?XNABSTRACT_ID=126430&amp;XNSPRACHE_ID=2&amp;XNKONGRESS_ID=136&amp;XNMASKEN_ID=900 en http://nos.nl/artikel/234011-vumc-vindt-esbls-in-rauwe-groenten.html

[36]http://jac.oxfordjournals.org/content/66/4/855

[37]http://www.nsih.be/download/MREA/MREA_2010_2/MREA1002_NL.pdf

[38]http://www.bfr.bund.de/cm/343/esbl-bildende-bakterien-eine-herausforderung-fuer-die-krankenhaushygiene.pdf zie dia 6

[39]http://www.bfr.bund.de/cm/343/esbl-bildende-bakterien-eine-herausforderung-fuer-die-krankenhaushygiene.pdf zie dia 24

[40]http://www.rijksoverheid.nl/ministeries/vws/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2011/10/11/beantwoording-kamervragen-esbl-producerende-bacterien.html

[41]http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf

[42]http://www.reactgroup.org/uploads/publications/presentations/opening-session-zulfiqar-bhutta.pdf

[43]http://www.tufts.edu/med/apua/consumers/personal_home_5_1451036133.pdf zie ook hoofdstuk 3, ‘De menselijke en de economische kosten’.

[44]oxa-48 is een enzym dat bacteriën resistent maakt tegen de krachtige antibiotica van de klasse der carbapenems.

[45]http://www.blackwellpublishing.com/eccmid20/abstract.asp?id=83547

[46] Het enzym dat de bacteriën resistent maakt is genoemd naar de eerste vindplaats: New Delhi-metallo-bèta-lactamase.

[47] Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.

[48]http://www.independent.co.uk/news/science/antibiotics-losing-the-fight-against-deadly-bacteria-2356583.html

[49]http://www.nytimes.com/roomfordebate/2013/12/29/avoiding-a-time-when-bacteria-can-no-longer-be-stopped?smid=tw-share&amp;utm_source=NDM-1+Bacteria+News&amp;utm_campaign=c99535d753-RSS_EMAIL_CAMPAIGN&amp;utm_medium=email&amp;utm_term=0_21f40484ec-c99535d753-207229534

[50]http://www.theguardian.com/society/2013/mar/11/superbugs-antibiotics-bacterial-diseases-infections

[51]http://www.bbc.co.uk/news/health-21737844

[52]https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/138331/CMO_Annual_Report_Volume_2_2011.pdf

[53]http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62008-5/fulltext?rss=yes

2. In den beginne was er antibioticaresistentie

De meeste problemen hebben een min of meer duidelijk begin. Antibioticaresistentie niet. Het klinkt als een modern begrip. Als iets wat stamt uit de tijd van na de ontdekking van de penicilline en de daaropvolgende ontwikkeling van andere antibiotica. Niets is minder waar. Resistentie tegen antibiotica is ouder dan de mensheid. Veel ouder zelfs. Miljoenen jaren geleden ontstond in de huidige Amerikaanse staat New Mexico een uitgebreid grottencomplex. Die Lechuguilla-grot ligt nu in het Carlsbad Caverns National Park in het uiterste zuiden van New Mexico, op de grens met Texas. De grot staat op de Werelderfgoedlijst van de Unesco en is meer dan 200 kilometer lang en ruim 500 meter diep. De diepste delen ervan zijn tussen de 7 en 4 miljoen jaar geleden geïsoleerd geraakt van de buitenwereld. Ze bevatten een oeroud ecosysteem dat niet verstoord is door invloeden van buiten. De Lechuguilla-grot vormt daardoor een unieke plek voor onderzoek naar de aanwezigheid van resistentie tegen antibiotica in het natuurlijke milieu. De bacteriën in de grot zijn niet in aanraking gekomen met door mensen gebruikte antibiotica. Onderzoekers van de McMaster-universiteit in het Canadese Hamilton en de universiteit van Akron in Ohio zijn in de Lechuguilla-grot afgedaald om daar op drie verschillende plekken monsters te nemen. Die drie, precieze plekken werden gekozen omdat er nagenoeg nooit mensen zijn geweest. Er zijn geen voetafdrukken of andere sporen van menselijke aanwezigheid gevonden. Uit de archieven van het Carlsbad Caverns National Park blijkt dat er hoogstens een handvol wetenschappers ooit in de buurt van de plekken is geweest waar de onderzoekers hun monsters hebben genomen. Die lagen op enige afstand van het officiële pad dat onderzoekers moeten gebruiken die sporadisch met toestemming de grot in mogen. Op de plekken waar de monsters werden genomen kwam ook geen water, noch direct noch via condensering. De onderzoekers slaagden erin bijna honderd verschillende bacteriestammen naar boven te halen uit de Lechuguilla-grot. De Canadese en Amerikaanse wetenschappers hebben de bacteriënstammen getest op resistentie tegen zesentwintig verschillende antibiotica. Een deel van die middelen komt ook in de natuur voor, de rest bevat deels natuurlijke bestanddelen of is helemaal in het laboratorium ontwikkeld. Ongeveer tweederde van alle gevonden bacteriënstammen was resistent tegen drie of vier verschillende klassen antibiotica. Drie stammen waren zelfs ongevoelig voor veertien verschillende antibiotica. Het resistentiepatroon van de bacteriën uit de Lechuguilla-grot week in zijn algemeenheid niet wezenlijk af van dat van bacteriën in onze leefomgeving. Het ecosysteem in de Lechuguilla-grot is zoals gezegd miljoenen jaren geleden afgesloten geraakt van de buitenwereld, lang voor de tijd van overmatig antibioticagebruik bij de mens en in de intensieve veeteelt. Toch blijkt er op grote schaal multiresistentie tegen antibiotica aangetroffen te worden. De onderzoekers vonden zelfs twee resistentiemechanismen die nog niet bekend waren. Resistentie is dus een natuurlijk fenomeen, concluderen ze.[54] Die conclusie was al eerder getrokken. In september 2011 publiceerden andere onderzoekers van dezelfde McMaster-universiteit in Hamilton Ontario in Nature ook al eens een studie waaruit dat bleek. Zij hadden bodemmonsters uit permafrostgebieden in het noordwesten van Canada onderzocht op de aanwezigheid van resistentiegenen tegen moderne bèta-lactam-antibiotica[55] en vancomycine.[56] In monsters die minstens dertigduizend jaar oud zijn vonden ze resistentiegenen tegen onder meer deze hedendaagse antibiotica.[57] ‘Antibioticaresistentie is zo oud als de wereld’, zegt Christina Vandenbroucke-Grauls, hoogleraar medische microbiologie aan het VUmc in Amsterdam, naar aanleiding van de bovengenoemde Nature-publicatie, die ze uitvoerig aanhaalde in een presentatie op de Boerhaave Leergangen in november 2011.[58] Voor zover die stelling nog bewezen moest worden lijkt dat gebeurd door het onderzoek over de bacteriestammen uit de Lechuguilla-grot.

Genetische snelkookpan

De patiënt die met bijvoorbeeld een blaasontsteking bij de dokter komt krijgt een antibioticum voorgeschreven. Dat doodt de bacterie die de infectie veroorzaakt, maar en passant ook allerlei andere bacteriën die de patiënt juist nodig heeft. Na afloop van de kuur herstelt het bacterie-evenwicht zich weer. Maar als onder de bacteriën in de urinewegen toevallig bacteriën zijn met het resistentiegen dat ze ongevoelig maakt voor het gebruikte antibioticum, dan overleven die de behandeling. Zijn het die resistente bacteriën die de infectie veroorzaken, dan dooft die niet uit. Na de behandeling kunnen de resistente bacteriën, zonder de concurrentie van al die andere bacteriën, zich vrijelijk vermenigvuldigen. Dat gaat in een duizelingwekkend tempo. ‘Bacteriën hebben een veel snellere evolutie dan dieren of mensen’, legt professor Alexander Friedrich uit. Hij is hoogleraar medische microbiologie en sinds 2011 hoofd van de afdeling medische microbiologie en infectiepreventie van het umc Groningen. Voor die tijd was de in Neurenberg geboren Friedrich werkzaam als chef de clinique aan het Institut für Hygiene van de Universitätsklinik in Münster. ‘Als mensen krijgen wij ongeveer elke vijfentwintig jaar een nieuwe generatie. Als je teruggaat tot de tijd van de neanderthalers, pakweg dertigduizend jaar geleden, dan hebben we ongeveer twaalfhonderd generaties gehad. Bacteriën hebben een generatietijd van twintig minuten. Dat betekent dat die tweeënzeventig generaties per dag hebben. Voor de dertigduizend jaar van onze evolutie sinds de neanderthalers hebben bacteriën nog geen zeventien dagen nodig. Elke generatie kan zich aanpassen aan de omgeving. En antibiotica versnellen die evolutie van de bacteriën.’ Mensen en dieren kunnen genetische informatie maar op één manier doorgeven: aan hun nageslacht. Bacteriën kunnen dat op twee manieren. Friedrich: ‘Bacteriën kunnen genetische informatie doorgeven aan hun nageslacht, maar ook aan leden van dezelfde generatie. Dat is alsof iemand met blonde haren die op reis gaat naar Afrika door samen te wonen met mensen met zwarte haren, omdat de zon daar sterker is, ter bescherming ook zwarte haren zou krijgen. Bacteriën krijgen eigenschappen op die manier overgedragen. Dat heet horizontale genentransfer. Doorgeven aan het nageslacht noem je verticale genentransfer. Op die beide manieren geven ze resistentiegenen en ook virulentiegenen[59] aan elkaar door. Dat maakt ze nog sneller in de evolutie.’ Bij horizontale genentransfer is het niet noodzakelijk dat bacteriën van dezelfde soort zijn. De genetische informatie die bacteriën resistent maakt ligt vaak op plasmiden, cirkelvormige strengen dna, die heel gemakkelijk overspringen van de ene bacterie op de andere. Dat kan dus ook van een E. coli of een Klebsiella op een Campylobacter[60] zijn, of op de bacteriën die cholera of tyfus veroorzaken, maar het gaat makkelijker tussen bacteriën van dezelfde familie zoals E. coli en Klebsiella die allebei tot de Enterobacteriaceae horen. ‘Bacteriën zijn meesters in aanpassing. Resistent worden is hun antwoord op het gebruik van antibiotica in hun omgeving. Ze willen overleven en daarom gebruiken ze de resistentiegenen die er zijn.’

Hoe meer antibiotica er gebruikt worden, hoe sneller dit proces verloopt. En dat geldt niet alleen voor het gebruik van antibiotica in de humane geneeskunde, maar ook voor dat in de intensieve veeteelt. ‘Als dieren antibiotica krijgen,’ zegt Friedrich, ‘vind je dat via hun mest weer terug in de natuur, op en in planten, in het water. Weliswaar zit het daar in heel lage, niet therapeutische concentraties in, maar dat geeft wel selectiedruk en bevordert het veranderingsproces van de bacteriën.’ Uit een studie van onderzoekers van de universiteiten van Newcastle en Wageningen die in januari 2010 verscheen in Environmental Science & Technology blijkt dat de afgelopen zeventig jaar de hoeveelheid resistentiegenen in de Nederlandse bodem sterk is toegenomen.[61] De onderzoekers bestudeerden bodemmonsters die tussen 1940 en 2008 op gezette tijden op een aantal verschillende locaties in Nederland waren genomen. Ze constateerden dat er sprake is van een exponentiële toename van resistentiegenen in die bodemmonsters. Twee genen die bacteriën ongevoelig maken voor bèta-lactam-antibiotica kwamen in 2008 meer dan vijftien keer zo vaak voor als in 1940. In de grote Nederlandse rivieren is het beeld niet anders. Ook daar komen bacteriën voor waarvan een groot deel resistent is tegen een of meer antibiotica. Die kunnen in de rivieren belanden via dierlijke mest die in het water terechtkomt of door het lozen van ongezuiverd of maar gedeeltelijk gezuiverd afvalwater, bijvoorbeeld afvalwater van ziekenhuizen waar veel mensen met antibiotica behandeld worden. In sommige ziekenhuizen in Duitsland en Nederland is intussen een zelfdesinfecterende sifon – een Duitse vinding – in gebruik die ervoor zorgt dat er geen resistente bacteriën via de wasbakken in (afval)water terechtkomen. De zelfdesinfecterende sifons zorgen met behulp van ultrageluid en verhitting voor permanente desinfectie van de sifon. In Duitsland worden de zelfdesinfecterende sifons onder meer gebruikt door afdelingen voor intensieve zorg zoals beenmergtransplantatie, neonatologie en oncologie, in de universiteitsklinieken in Tübingen, München en Greifswald en in het ziekenhuis in Bischofswerda.[62] Op de ic van het ziekenhuis in Bischofswerda werden in augustus 2002 de klassieke sifons in de wasbakken vervangen door zelfdesinfecterende exemplaren. Dat gebeurde na een aanhoudende verheffing van ziekenhuisbacteriën die sinds 2001 plaatsvond. Het aantal ziekenhuisinfecties daalde in de twee jaar na installatie van de nieuwe sifons met ongeveer 60 procent. Het antibioticagebruik op de ic daalde met circa eenderde. De ligduur van de patiënten op de ic nam af met meer dan een dag.[63] In het ziekenhuis in Deventer is een onderzoek uitgevoerd naar de aanwezigheid van resistente bacteriën in afvoerputjes van wastafels op de intensive care.[64] Dit gebeurde omdat er op de ic van het ziekenhuis steeds vaker esbl-positieve bacteriën werden gevonden bij patiënten die aanvankelijk die bacterie niet bij zich droegen. Het onderzoek wees uit dat de afvoerputjes van alle wastafels op de ic verschillende soorten esbl-positieve bacteriën bevatten. Van de 24 patiënten die in de onderzoeksperiode van januari 2011 tot en met december 2012 op de ic van het Deventer Ziekenhuis met een esbl besmet raakten, liepen negen patiënten een stam op die aanwezig was in de sifon van de wastafel op hun kamer. Na het aanbrengen van zelfdesinfecterende sifons in de wastafels op de ic zijn daar een jaar lang geen esbl’s meer gevonden. De relatief hoge prijs van de zelfdesinfecterende sifon – ongeveer € 2.000 inclusief montage – maakt dat nog maar heel weinig ziekenhuizen de sifons gebruiken. Intussen is ook een goedkopere variant ontwikkeld die iets minder effectief is. Die sifon gaat getest worden op geschiktheid voor gewone verpleegafdelingen.

In het Reinier de Graaf Ziekenhuis in Delft wordt het afvalwater gezuiverd voor het op het riool wordt geloosd.[65] Als mensen aan verontreinigd oppervlaktewater blootgesteld worden, kunnen zij resistente bacteriën binnen krijgen. Dat kan gebeuren door te zwemmen in dat water of doordat gewassen ermee besproeid worden. Het rivm heeft eind 2011 een studie gepubliceerd over het vóórkomen van antibioticaresistente bacteriën in Maas, Rijn en Nieuwe Maas.[66] Gemiddeld was eenderde tot de helft van de gevonden E. coli, enterokokken uit de darm, Campylobacter, Salmonella en Staphylococcus aureus resistent tegen een of meer antibiotica. Staphylococcus aureus komt vooral voor op de huid en in de neus en keel van mensen. De andere bacteriën zijn darmbacteriën.

Alexander Flemings waarschuwing

Resistentie tegen antibiotica is van alle tijden en komt overal voor. Het lijkt een paradox, maar er was resistentie voor er antibiotica geproduceerd werden door de mens. Dat komt omdat veel antibiotica in de natuur voorkomen of gebaseerd zijn op natuurlijke stoffen. Penicilline, het eerst bekende antibioticum, is bij toeval ontdekt door de Britse microbioloog Alexander Fleming. Hij constateerde dat op een deel van een van zijn kweekplaten geen bacteriën wilden groeien. Daar was een schimmel terechtgekomen die kennelijk de groei van de bacteriën verhinderde. Fleming onderzocht de schimmel en vond dat die een dodelijke werking had op veel bacteriën. De schimmel maakte een stof om zich te beschermen tegen bacteriën. Op dezelfde manier beschermen bacteriën zich tegen andere bacteriën. Pseudomonas bijvoorbeeld produceert stoffen die de Staphylococcus aureus doodt. Fleming publiceerde in 1929 over zijn ontdekking, die hij penicilline noemde. Het zou daarna nog tot 1940 duren voor twee andere onderzoekers, Ernest Boris Chain en Howard Walter Florey, een goede methode vonden om penicilline te isoleren uit de schimmel en zo bruikbaar te maken als geneesmiddel. In 1945 deelden Fleming, Chain en Florey de Nobelprijs voor de Geneeskunde voor hun gezamenlijke ontdekking. Alexander Fleming waarschuwde al in zijn dankrede bij de aanvaarding van de Nobelprijs voor het ontstaan van resistentie tegen zijn wondermiddel. ‘Het is niet moeilijk’, zei hij in zijn Nobel-lezing[67] op 11 december 1945, ‘om bacteriën in het laboratorium resistent te maken tegen penicilline door ze bloot te stellen aan doseringen die onvoldoende zijn om ze te doden. Er komt misschien een tijd dat iedereen penicilline kan kopen in de winkel. Dan bestaat het gevaar dat de onwetende mens zichzelf gemakkelijk een te lage dosering zal geven en zijn bacteriën resistent zal maken door ze bloot te stellen aan doseringen die niet dodelijk zijn.’ In een groot deel van de wereld zijn antibiotica inderdaad zo gemakkelijk toegankelijk geworden als Fleming voorzag. Het zijn goedkope geneesmiddelen. Volgens veel artsen, wetenschappers en mensen uit de farmaceutische industrie zijn ze zelfs veel te goedkoop. De prijs staat in geen verhouding tot de waarde van antibiotica. Een geneesmiddel dat ziekte geneest en levens redt, en daarvoor hoef je het ook nog maar eens heel kort te slikken. Die lage prijs zorgt ervoor dat zeker in de westerse wereld – maar tot op zekere hoogte bijvoorbeeld ook in India – gemakkelijk naar antibiotica wordt gegrepen. Er is geen financiële rem. Door het onnodige gebruik van antibiotica ontstaat er als gevolg van selectie van bacteriën met resistentiegenen weer eerder resistentie. Dat is Darwin. Bacteriën verdedigen zich tegen bedreigingen.

Eva Ombaka heeft heel andere problemen met antibiotica dan die door veel westerse specialisten genoemde te lage prijs. Ik ontmoette haar begin september 2010 in Uppsala, op de conferentie The Global Need for Effective Antibiotics – Moving towards Concerted Action. Zij is apotheker van beroep en drijvende kracht achter campagnes voor verstandig gebruik van antibiotica in Tanzania. Die campagnes zijn hard nodig. Niet omdat er zo kwistig wordt omgesprongen met antibiotica in haar land. Integendeel. In Tanzania en veel andere Afrikaanse landen zijn antibiotica voor grote delen van de bevolking niet eens beschikbaar. Omdat ze voor de meeste mensen te duur zijn. Die te lage prijs waar het in Uppsala zo vaak over ging, is dus een heel relatief begrip.

‘In principe’, zegt Ombaka, ‘kan in Tanzania alleen een dokter antibiotica voorschrijven, die de patiënt dan bij een apotheek moet gaan halen. Dokter en apotheker zouden de tijd moeten nemen om de patiënt uit te leggen hoe antibiotica werken. Dat een kuur afgemaakt moet worden, omdat anders door onderdosering bacteriën hulp krijgen bij het ontwikkelen van resistentie.’ De praktijk is anders. Als er al een dokter is om antibiotica voor te schrijven – en dat is lang niet overal in Tanzania of elders in Afrika het geval – dan schiet die uitleg aan de patiënt er vaak bij in. Met als gevolg dat patiënten die zich na een paar pillen beter beginnen te voelen, de rest van de antibioticakuur vaak bewaren voor als ze zich weer eens ziek voelen. ‘Want voor de meeste patiënten in Tanzania en de rest van Afrika zijn antibiotica duur. Maar heel weinig mensen kunnen zich permitteren om een hele kuur te kopen. De meeste antibiotica in Tanzania worden zonder recept verstrekt. Op die manier zijn antibiotica veel te makkelijk beschikbaar: in drogisterijachtige winkeltjes, gewoon op straat of op de markt. Arme mensen kopen dan één pil. Doe maar zo’n roze. Of twee als ze zich dat kunnen permitteren. Een te lage dosering antibiotica helpt niet tegen een infectie, maar stimuleert wel het ontstaan van resistentie. Antibiotica helpen ook niet tegen griep of andere virusziekten. Als iemand dan toch antibiotica neemt, zorgt dat alleen maar voor het ontstaan van resistentie.’ Maar vertel dat allemaal eens aan een Tanzaniaanse moeder met een ziek kind, zegt Eva Ombaka. Leg die eens uit dat het niet goed is om een halve antibioticakuur te slikken. Of maar één pil. Antibiotica moeten dus betaalbaar zijn, concludeert ze. Zodat arme mensen ook toegang krijgen tot die levensreddende geneesmiddelen. En ja, lacht ze, als antibiotica goedkoper worden, dan dreigen ook in Afrika mensen weer te gemakkelijk antibiotica te gaan gebruiken. Met alle gevolgen van dien. Voor Ombaka draait alles om kennis. Die moet overgedragen worden. Mensen moeten leren hoe het zit met antibiotica. En dat gaat tijd kosten, veel tijd. Volgens Ombaka is er een grote bewustwordingscampagne nodig. ‘Desnoods moeten we van dorp tot dorp trekken om uit te leggen hoe je antibiotica moet gebruiken. Je moet mensen ervan doordringen dat antibiotica medicijnen zijn die levens redden, maar dat ze alleen hun waarde behouden bij zorgvuldig gebruik.’ Ze is ervan overtuigd dat het kan lukken. ‘Mensen met hiv weten nu ook hoe ze hun medicijnen moeten gebruiken. Dat heeft hun leven veranderd. Met antibiotica kan dat ook.’ Maar intussen moeten arme mensen in Afrika en de rest van de wereld wel toegang krijgen tot antibiotica. Dat is ook in het belang van de rijke landen, zegt Ombaka. Anders hebben die straks geen werkzame antibiotica meer. Want antibioticaresistentie reist.

De voorbeelden van patiënten die in India, Griekenland of op de Balkan een infectie oplopen die veroorzaakt is door een (bijna) volledig resistente bacterie, zijn legio. De vierenzestigjarige Jos Jonker was begin 2010 op vakantie in India. ‘Na aankomst in New Delhi eind februari voelde hij zich eigenlijk meteen al niet lekker’, vertelde zijn dochter Liz me eind maart van dat jaar. ‘Hij kreeg geen lucht meer, dat bleek door een klaplong te komen.’ Het was maandag. Haar vader kwam in een goed ziekenhuis terecht. ‘Zijn operatie verliep prima, maar zaterdag deden zich complicaties voor. Hij bleek longfibrose te hebben en moest opnieuw geopereerd worden.’ Jos Jonker zou uiteindelijk meer dan twee weken in twee verschillende Indiase ziekenhuizen liggen. Twee opeenvolgende herseninfarcten verlamden hem. Jonker kreeg veel antibiotica in de Indiase ziekenhuizen. ‘Dat is het eerste wat ze hier gestopt hebben’, zegt zijn dochter terwijl we in het Sint Lucas Andreas Ziekenhuis op de gang bij de kamer van haar vader praten. Hij ligt in strikte isolatie in een kamer met een luchtsluis. Haar vader had op dat moment hooguit een kwart van zijn longcapaciteit over. Liz Jakobs was eigenlijk ook wel bang om zelf besmet te raken met de resistente bacterie die haar vader bij zich droeg. ‘Ik heb een dochtertje van vijf jaar,’ zei ze, ‘ik maak me weleens zorgen, ja. Loop je zelf niets op?’ Voor hij naar India vertrok was haar vader een vitale man. ‘Hij woonde op een bovenhuis en hij had nooit moeite met trap lopen. Nu kan hij niets meer. Het wordt niks meer met hem.’ Niet lang nadat ik Liz Jakobs had gesproken, overleed Jos Jonker. Uiteindelijk aan de gevolgen van een longontsteking veroorzaakt door een oxa-48-producerende Klebsiella die ook esbl-positief was. Jonker is de eerste Nederlandse patiënt van wie bekend is dat hij een infectie heeft opgelopen door de bacterie die bekend is geworden door de uitbraak in het Maasstad Ziekenhuis.[68]

Amerikaanse leger

De introductie van penicilline als geneesmiddel door Chain en Florey kreeg een enorme impuls toen het Amerikaanse leger zich ging bemoeien met de industriële productie ervan. Dat gebeurde vanaf het begin van de Tweede Wereldoorlog, maar de Amerikanen raakten pas echt betrokken toen ze zelf verwikkeld raakten in de gevechtshandelingen. De Engelsen en Amerikanen gingen intensief samenwerken in het Anglo-American Penicillin Project. Vooraanstaande Britse en Amerikaanse geleerden, overheidsinstellingen en grote farmaceutische bedrijven als Merck, Pfizer en Abbott werkten schouder aan schouder. De Amerikaanse geleerde Mary Hunt slaagde er in 1940 al in een sterk verbeterde penicilline te isoleren. Het Pentagon investeerde op grote schaal in de productie van penicilline. Vanaf 1943 werd die in negenentwintig fabrieken op grote schaal geproduceerd zodat er voor elke soldaat die op D-Day de Normandische stranden op stormde voldoende penicilline beschikbaar was. Toen de invasie begon lagen er 3 miljoen penicillinekuren klaar. Tussen D-Day op 6 juni 1944 en het einde van de Tweede Wereldoorlog op 8 mei 1945 stierven er nauwelijks nog soldaten door wondinfecties. In de Eerste Wereldoorlog stierf 15 procent van de soldaten met een infectie. Het Amerikaanse leger verspreidde in de Tweede Wereldoorlog een fraai propaganda-affiche waarop een hospik te zien is die een gewonde soldaat verzorgt. Thanks to Penicillin … He will come home! heet het in de tekst op de poster. Dat is een verwijzing naar de Eerste Wereldoorlog. Overigens stierven veel Amerikaanse – en andere – soldaten toen ook aan de gevolgen van de geslachtsziekten gonorroe[69] en syfilis.[70] Jan Kluytmans, microbioloog van het Amphia Ziekenhuis in Breda en hoogleraar aan de vu, grijpt elke kans aan om het affiche te laten zien bij de presentaties die hij overal ter wereld geeft. De volgende dia’s die hij doorgaans laat zien gaan over de sterftecijfers aan infectieziekten in de Verenigde Staten. Rond 1900 stierven in de vs bijna achthonderd mensen per honderdduizend inwoners aan infectieziekten. Dat was al naar ongeveer tweehonderdvijftig per honderdduizend gedaald toen de penicilline ontdekt werd. Na de introductie van de penicilline zette die daling door naar minder dan vijftig per honderdduizend inwoners. Eenzelfde sterke daling van de sterfte aan infectieziekten doet zich overal voor waar het gebruik van penicilline en andere antibiotica zijn intrede doet. ‘Ik wil met die dia’s laten zien dat de daling van de sterfte door infecties al decennia vóór de komst van de penicilline was ingezet’, zegt Kluytmans. ‘Maar er is wel een duidelijk effect zichtbaar van penicilline op de sterfte van de algemene bevolking en dat heeft geen enkel ander geneesmiddel ooit nog bereikt.’

[54]http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0034953

[55] Bèta-lactam-antibiotica doden bacteriën door de opbouw van hun celwand te verstoren waardoor de bacterie oplost. Tot de groep bèta-lactam-antibiotica horen penicillines, cefalosporinen, carbapenems en monobactams. Ze worden veel gebruikt vanwege hun geringe toxiciteit en uitstekende werking tegen bacteriën die er gevoelig voor zijn. Resistentie tegen bèta-lactams gaat vaak gepaard met resistentie tegen andere soorten antibiotica. Er blijven dan nog maar een paar werkzame middelen over, maar die worden bij voorkeur niet gebruikt, omdat ze of toxischer zijn, of minder effectief, of beide.

[56] Vancomycine is een natuurlijk antibioticum uit de klasse der glycopeptiden waarvan de werking berust op het destabiliseren van de celwand van bacteriën. Vancomycine wordt gegeven tegen infecties door meticillineresistente Staphylococcus aureus (mrsa), door meticillineresistente Staphylococcus epidermidis (mrse) en door Clostridium difficile.

[57]http://www.researchgate.net/publication/51609236_Antibiotic_resistance_is_ancient

[58] De Boerhaave Leergangen zijn jaarlijks georganiseerde nascholingsbijeenkomsten voor medisch microbiologen.

[59] Virulentiegenen bepalen het ziekmakende karakter van een bacterie.

[60]Campylobacter is een bacteriefamilie die behoort tot de veroorzakers van de meest voorkomende zoönosen. Dat zijn ziekten die van dieren op mensen over kunnen springen. De bacterie is voor veel dieren – (pluim)vee, vogels, katten, jonge honden, knaagdieren – een normale darmbacterie. Ook vliegen verspreiden de bacterie die verder voorkomt in grondwater en oppervlaktewater. In Duitsland liepen in 2013 ruim 63.000 mensen een in het laboratorium bevestigde infectie op door het eten van met Campylobacter verontreinigd voedsel of door contact met dieren of uitwerpselen van besmette mensen http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/Ausgaben/03_14.pdf?__blob=publicationFile. De infectie kan zich uiten in acute, waterige en soms bloederige diarree met heftige buikkrampen en soms koorts. Heel jonge kinderen, ouderen, hiv-geïnfecteerden en patiënten met een gestoord afweersysteem lopen het meest risico op ernstige complicaties. Het rivm telt in Nederland jaarlijks zo’n zesduizend in het laboratorium bevestigde infecties door Campylobacter. http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Professioneel_Praktisch/Richtlijnen/Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Campylobacter_infecties

[61]http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/es901221x

[62]http://www.moveomed.de/downloads/referenzliste.pdf. http://www.moveomed.de/downloads/Fallbericht_Nr5-de_final_280813.pdf

[63]http://www.moveomed.de/downloads/Sissoko,%20B.%20und%20Suetterlin,%20R.%20Vortrag_2004.pdf en http://www.moveomed.de/downloads/Sissoko,%20B.%20et%20al.(2004),%20Hygiene%20&amp;%20Medizin_29(1-2).pdf

[64]http://thip.vhig.nl/wp-content/uploads/2012/04/ESBL-op-de-IC-Eindverslag-Ilse-Wolf.pdf

[65] Het Reinier de Graaf Gasthuis in Delft is de eerste Nederlandse zorginstelling die het eigen afval en afvalwater omzet in schoon water en biogas. Dat gebeurt met een installatie http://reinierdegraaf.nl/linkservid/0A7B2669-13BC-40BE-B8959A4B64986B01/showMeta/0/ die biologisch afbreekbare po’s en urinalen met inhoud, ziekenhuisafval en voedselresten bewerkt met behulp van vergisting, filtering en oxidatie. http://reinierdegraaf.nl/algemeen/over-reinier-de-graaf/duurzaam-ziekenhuis/pharmafilter/. Voorjaar 2014 stelde het ziekenhuis Zorgsaam in Terneuzen als tweede in Nederland een dergelijke installatie in bedrijf http://www.zorgsaam.org/zorgsaam-actueel/zorgsaam-bouwt-pharmafilter?Itemid=212. Het Sint-Franciscus Gasthuis in Rotterdam is eind januari ook begonnen met de bouw van een dergelijk filtersysteem http://www.sfg.nl/smartsite.dws?id=NEWS_ARCHIVE_FOLDER&amp;newsItem=7884

[66]http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/703719071.pdf

[67]http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.pdf

[68]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252273

[69] In juni 2012 waarschuwde de Wereldgezondheidsorganisatie (who) dat het moeilijker wordt om gonorroe te bestrijden omdat de bacterie die de ziekte veroorzaakt steeds resistenter wordt tegen antibiotica. Onder meer Australië, Japan, Frankrijk, Noorwegen, Zweden en het Verenigd Koninkrijk hebben al gevallen gemeld van gonorroe die resistent was tegen cefalosporinen, de laatst beschikbare antibiotica om de geslachtsziekte te lijf te gaan http://www.who.int/mediacentre/news/notes/2012/gonorrhoea_20120606/en/. Het European Centre for Disease Prevention and Control (ecdc) kwam in diezelfde maand met een actieplan http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/publications/1206-ecdc-mdr-gonorrhoea-response-plan.pdf

[70]http://prospectjournal.org/2011/10/04/wartime-drugs/