De klok met duizend wijzers

ANNELOES OPPERHUIZEN MARIJKE GORDIJN

DE KLOK
met
DUIZEND WIJZERS

Hoe de biologische klok
je leven beïnvloedt

© Anneloes Opperhuizen en Marijke Gordijn, 2023

Bertram + de Leeuw Uitgevers

Omslagontwerp: Villagrafica

Tekeningen binnenwerk: Elgraphic

Typografie binnenwerk: Elgraphic

Redactie: Irmpress

ISBN 9789461563194

NUR 400

www.bertramendeleeuw.nl

De inhoud van dit boek is met de grootste zorg samengesteld. De auteurs verstrekken informatie over de biologische klok die van algemene aard is en bedoeld voor educatieve doeleinden. Raadpleeg altijd je arts, huisarts of een andere zorgverlener als je vragen hebt over je eigen gezondheid.

INLEIDING

We leven in een maatschappij waarin oneindig veel mogelijk is, 24 uur van de dag en 7 dagen in de week. Je bestelt een pakketje en het is morgen in huis, je stapt in een vliegtuig en je bent de volgende dag aan de andere kant van de wereld, wanneer we ’s avonds nog iets af willen maken, verlengen we onze werkdag en doen we met onze binnenverlichting alsof het nog dag is terwijl het buiten al donker is. Hiermee creëren we de illusie dat alles altijd kan in onze maakbare, snelle wereld. Maar zo leven heeft consequenties voor onze gezondheid, onze prestaties en ons geluk.

In een wereld waarin iedere minuut telt, houden we onszelf voor dat we de 24 uur van de dag kunnen inrichten zoals we zelf willen. Eten wanneer ons horloge zegt dat het ‘etenstijd’ is, nadenken en productief zijn wanneer het ‘werktijd’ is, sporten wanneer we ‘tijd over’ hebben en, wanneer het ons uitkomt, zomaar even kunnen gaan slapen. We willen optimaal leven, het liefst minimaal 16 uur per dag zo veel mogelijk doen, en eenmaal in bed goed slapen. Dat is vaak het ultieme, maar onrealistische doel.

Onrealistisch omdat wij dit niet alleen bepalen, onze biologische klok bepaalt mee. Deze klok creëert dag- en nachtritmes in ons lichaam en helpt om ons optimaal voor te bereiden op de uitdagingen die wij aan moeten gaan gedurende de dag. Onze klok weet hoe laat het buiten ons lichaam is en zorgt ervoor dat hij op tijd loopt. Iedere cel van ons lichaam gebruikt deze ‘tijdinformatie’, en daarom heeft de klok invloed op zo’n beetje alle aspecten in ons leven.

Wat is die biologische klok? En waarom lukt het niet om de tijd volledig naar onze hand te zetten? Wat zijn de gevolgen als we er tegenin gaan? Waarom slapen en presteren we niet allemaal optimaal op dezelfde tijd, maar zijn er ochtend- en avondmensen? Bestaat dat echt of is dat iets dat we onszelf aanleren? Ja, dat bestaat echt, en nee, we kunnen de tijd niet volledig naar onze hand zetten, omdat ons lichaam niet 24 uur per dag hetzelfde is. Deze biologische klok is een universele klok in mens, dier en plant. Door het creëren van 24 uursritmes in talloze lichaamsfuncties, zorgt hij ervoor dat er optimale momenten op de dag zijn om te presteren, te slapen, te eten, en nog veel meer. Het is een klok met duizend wijzers.

ONTREGELD

Duizend wijzers die ons vertellen wat we wanneer zouden moeten doen, op een perfecte dag in een perfecte wereld. Maar in onze uitdagende 24/7 maatschappij luisteren we niet altijd naar onze biologische klok, dat kán ook niet altijd. Daardoor ontstaan er problemen en raken we ‘ontregeld’. Er ontstaat een zogenaamde mismatch tussen onze interne ritmes die de biologische klok creëert en de ritmes in de buitenwereld. Ze lopen niet meer met elkaar in de pas. Zulke mismatches kunnen op allerlei manieren ontstaan en hebben grote gevolgen voor onze prestaties en onze gezondheid.

Soms maken we zelf de keuze om uit de pas te lopen met het 24-uurs ritme in de buitenwereld. Bijvoorbeeld als we gaan reizen over tijdzones. Bij aankomst op de nieuwe plek zijn de tijden van zonsopkomst en -ondergang volledig anders, maar onze biologische klok heeft tijd nodig om zich aan te passen. En deze ontregeling kun je voelen. Darmklachten, vermoeidheid, eetlust op de raarste momenten, wellicht heb je het op gekke momenten koud, en ben je supervroeg wakker of kun je de slaap juist niet vatten op een tijdstip dat je normaal al lang en breed ligt te slapen. Op die momenten ben je je pas goed bewust van je biologische klok en lijd je aan de gevolgen van jetlag. Een extreme vorm van een mismatch is het geval bij werken in de nacht. Het betekent een compleet omgekeerd leven dan wat je biologische klok wil. De korte en lange termijn gezondheidsproblemen die door de mismatch kunnen ontstaan omvatten al onze lichaamsprocessen, en kunnen leiden tot depressie, slaapstoornissen, hart- en vaatziekten, suikerziekte, verlaagde afweer tegen virussen, en zelfs kanker.

Soms zorgen eigenschappen van je biologische klok ervoor dat je uit de pas loopt met het dag- en nachtritme in de buitenwereld. Omdat de biologische klok bij iedereen net een beetje anders staat afgesteld, veroorzaakt dit verschillen tussen ochtend- en avondmensen. Mensen die een extreme vorm hiervan hebben, lijden aan slaap-waakritmestoornissen. Bij zowel ochtend- en avondtypes als ook bij slaap-waakritmestoornispatiënten is de ontregeling deels aangeboren als eigenschap van de klok. Maar een deel van de problemen wordt ook veroorzaakt door de interactie met de maatschappelijke klok. Daardoor ondervinden velen van hen wekelijks de gevolgen van een kleine jetlag, de zogenaamde sociale jetlag. Die ontstaat door het steeds wisselen tussen vroeg slapen en wakker worden op werkdagen en later naar bed en opstaan op vrije dagen. De biologische klok wisselt zo snel niet mee, waardoor er dezelfde problemen ontstaan als bij een echte jetlag. En doordat dit elke week gebeurt, lopen ook zij een groot risico op gezondheidsproblemen.

Ontregelde ritmes leiden tot gezondheidsklachten, maar problemen met de gezondheid kunnen ook leiden tot ontregelde ritmes. Zoals bij allerlei mentale stoornissen en hersenziekten maar ook verschillende soorten kanker. Kennis over de biologische klok en de interne ritmes kan ook worden gebruikt om behandelingen van ziekten succesvoller te maken, of de bijwerkingen te verminderen. Bij deze zogeheten chronotherapie, of chronofarmacologie, wordt de behandeling of het gebruik van medicijnen afgestemd op piek- en daltijden van onderliggende processen, van de klachten of van herstelprocessen in het lichaam.

AANPASSEN

Chronotherapie maakt gebruik van kennis over de biologische klok en hoe die reageert op signalen in de buitenwereld. De biologische klok bestaat eigenlijk uit meerdere onderdelen. Ons lichaam kent een ‘masterklok’ in de hersenen, maar daarnaast ook klokken in allerlei andere organen. Al die klokken hebben hun eigen signalen waarop ze kunnen reageren en waarmee ze verzet kunnen worden. Deze kennis is niet alleen bij chronotherapie, maar voor iedereen van belang. Hiermee kunnen we een klok, die niet op tijd loopt, bijstellen.

Onze biologische klok is namelijk flexibel, maar wel binnen aangeboren grenzen. Is de klok in je hersenen wat te laat afgesteld, waardoor je ’s avonds niet makkelijk in slaap komt en je ’s morgens steeds verslaapt, dan kan je hem wat versnellen. Dit doe je door ’s ochtends het daglicht op te zoeken en ’s avonds wat eerder te schemeren. Andersom, als je ’s avonds al heel vroeg je ogen niet open kunt houden en je telkens erg vroeg wakker wordt, dan helpt het om ’s avonds iets meer licht aan te houden en ’s morgens nog even te schemeren. Ook het schuiven van andere signalen, zoals de tijden van ontbijt, lunch, en diner helpen mee om je klokken iets te verzetten. De verschillende klokken in het lichaam houden zich bezig met lokale functies, zoals het verwerken van eten en het optimaal aansturen van spieren. Door goede afstemming en ‘op tijd lopen’ zullen deze functies werken zoals ze moeten werken.

LUISTEREN NAAR JE KLOK

Het zou het allerbeste zijn om goed naar onze biologische klok te luisteren, want daar is ‘ie voor gemaakt. Als we luisteren – én ons zouden gedragen – naar ons interne ritme, dan weten we wanneer op de dag we verschillende activiteiten prioriteit zouden moeten geven. Er zijn namelijk momenten op de dag waarop ons concentratievermogen, spierkracht, reactiesnelheid en motivatie het hoogst zijn, en dus ook momenten waarop die lager zijn. Dat zijn geen goede momenten om te moeten ‘pieken’ of belangrijk werk te moeten doen.

Willen we bijvoorbeeld uitblinken in een sport waarbij het op kracht en uithoudingsvermogen aankomt, dan kunnen we dat het beste aan het eind van de middag of begin van de avond doen. Maar komt het meer op precisie aan, dan doen we het beter in de ochtend. Er bestaan wel verschillen tussen ochtend- en avondmensen, vooral voor andere vormen van presteren. Willen we indruk maken dan kunnen we als ochtendtype beter ’s ochtends gaan pitchen of presenteren, want dan zijn we charismatischer en komen we vloeiender uit onze woorden. Als avondtype kunnen we dat juist beter in de avond doen.

Ook ons denkwerk heeft zijn optimale momenten van de dag. Zo halen middelbare scholieren die meer avondtype zijn, ’s ochtends lagere cijfers op hun toetsen dan hun klasgenoten die meer een ochtendtype zijn. ’s Middags zijn er geen verschillen tussen de late en vroege scholieren.

Op het verkeerde tijdstip proberen te functioneren heeft dus ook consequenties. Dat zien we al helemaal in het extreme geval dat er ’s nachts wordt gewerkt. De biologische klok vindt dat de nacht is om te slapen, maar gaan we in die tijd werken dan reageren we traag en is het risico op fouten groot. Zo is het risico op een auto-ongeluk als gevolg van vermoeidheid ’s nachts bijna 5 keer zo groot als overdag. En zelfs grote catastrofes kunnen dan ontstaan, zoals de kernramp in Tsjernobyl in 1986 die ontstond in de nacht waarbij menselijke fouten een rol speelden.

Wanneer we luisteren naar onze klok, en de omgeving zo inrichten dat de klok optimaal kan functioneren, betekent dat op de korte termijn dat ons leven prettiger wordt, veiliger, en misschien zelfs wel succesvoller. Op de lange termijn hebben we een grotere kans om gezond ouder te worden.

NOBELPRIJS

Toen het bestaan van de biologische klok in de mens en hoe hij kon worden beïnvloed door de wetenschap werd erkend, sprak Jürgen Aschoff – een van de grondleggers van dit wetenschappelijke veld – in 1980 al over de verwachte snelle opkomst van het toepassen van deze kennis in het dagelijkse leven en in de gezondheidszorg. Helaas heeft het even geduurd voordat die aandacht er werkelijk kwam, maar in 2017 ontvingen drie Amerikaanse wetenschappers de Nobelprijs voor hun onderzoek naar de biologische klok: het vakgebied chronobiologie.

Dit gaf een fijne boost voor chronobiologen en slaapwetenschappers, want dat zijn wij, Anneloes en Marijke, de auteurs van dit boek. Althans, chronobioloog en slaapwetenschapper noemen we onszelf, want er is geen officiële studie om dat te worden. Alle chronobiologen en slaapwetenschappers die je tegenkomt hebben hun achtergrond in iets anders: biologie (Marijke), neurowetenschappen (Anneloes), geneeskunde, psychologie, biomedische wetenschappen, ecologie etc. Iedereen is ooit op een of andere manier met chronobiologie in aanraking gekomen, en er vervolgens in blijven hangen. Niet zo verbazingwekkend eigenlijk omdat die biologische klok óveral in verweven zit. Wat je ook meet, wat je ook doet, je moet ervan uitgaan dat het ’s morgens anders is dan ’s middags, ’s avonds, of ’s nachts. Waar Anneloes tegen ‘de klok’ aan liep tijdens haar promotieonderzoek aan het Nederlands Herseninstituut, kwam Marijke er op de Rijksuniversiteit Groningen mee in aanraking in haar onderzoek naar slaap. Beiden raakten we verknocht aan dit onderwerp en willen we dit enthousiasme graag overbrengen aan anderen. Dus vonden wij het tijd voor een boek. Een boek voor iedereen, van jong tot oud, van ochtendmens tot avondmens.

Het is nu tijd om eindelijk wat te doen met de wetenschappelijke kennis en het te gebruiken ten gunste van ons allen. Alles wat we delen, is gebaseerd op de huidige stand van de wetenschap. We hebben gebruik gemaakt van talloze bronnen. Dit zijn artikelen die gepubliceerd zijn in wetenschappelijke tijdschriften en deze zijn allemaal peer-reviewed (en dus kritisch bestudeerd door experts). Wij hebben ons best gedaan om zo zorgvuldig en betrouwbaar mogelijke informatie te gebruiken, en ook zo volledig mogelijk te zijn. Ondanks onze uiterste best, is het mogelijk dat we informatie hebben gemist en dat de wetenschap ons inhaalt. Het liefst gebruiken we alleen resultaten van wetenschappelijke studies die mensen als onderzoeksobjecten hebben gebruikt, maar voor veel onderwerpen in dit veld is dat nog niet volledig mogelijk. Indien we onze uitspraken hebben gebaseerd op (voornamelijk) dieronderzoek, dan hebben we dit erbij vermeld. We hebben de kennis uit deze wetenschappelijke studies vertaald naar iets dat begrijpelijk is voor een groot publiek. Daarin moeten we soms keuzes maken om het iets simpeler of stelliger te zeggen dan je vaak in een wetenschappelijk artikel doet. Daarin hebben we de vrijheid genomen waar we vinden dat dit kan.

Wij zijn wetenschappers, maar geen artsen, psychologen of een andere soort behandelaar. Alle informatie die over patiëntgroepen gaat en suggesties wekt voor een (wijziging in een) behandeling, zijn alleen ter informatie. Wij adviseren om met deze kennis in gesprek te gaan met je eigen behandelaar en nooit op eigen houtje te gaan experimenteren.

DUIZEND WIJZERS

Wij vinden de biologische klok fascinerend, en na het lezen van dit boek jij wellicht ook. Deze klok met duizend wijzers houdt ons in leven. Je kunt de kennis over je biologische klok en de tips die we geven, gebruiken als hulp bij de dagelijkse inrichting van jouw leven. Het zal niet iedere dag lukken en in sommige fases zelfs totaal niet. En dat geeft niet, het gaat niet direct mis. Maar aan het einde van het boek heb je de kennis, weet je hoe je naar je biologische klok kunt luisteren en hoe je hem optimaal kunt laten functioneren. Als je dat probeert en op die manier leeft, heb je de grootste kans op een gezond en gelukkig leven. Maar laten we eerst beginnen met Deel I: alles over de biologische klok.

DEEL I

ALLES OVER JE BIOLOGISCHE KLOK

Lang geleden gebruikte men de stand van de zon om de tijd van de dag te bepalen, wat uiteindelijk resulteerde in het gebruik van zonnewijzers. Later ontstonden mechanische klokken zoals slingerklokken, kwartsklokken en atoomklokken. Blijkbaar is weten hoe laat het is voor ons mensen erg belangrijk en we gebruiken deze klokken om afspraken met elkaar te maken, op tijd bij de trein te staan, of om te zien of het tijd is om te eten of om naar bed te gaan. Dat laatste is eigenlijk heel apart en niet nodig, want ons lichaam heeft zijn eigen klok: de biologische klok. Deze klok stuurt de hele dag allerlei ritmes in ons lichaam aan die zich ieder etmaal herhalen. Ons slaapgedrag heeft bijvoorbeeld heel duidelijk zo’n ritme, want iedere 24 uur gaan we een periode slapen en zijn we een periode wakker. Als we gewoon onze biologische klok volgen, hebben we helemaal geen andere klok nodig om te weten hoe laat we naar bed moeten.

In dit eerste deel van het boek maken we kennis met die biologische klok. Waar zit het? Wat doet hij? En hoe werkt hij? Aan de hand van experimenten met planten, dieren en mensen in de afgelopen twee eeuwen, nemen we je mee op de ontdekking van deze klok.

BIOLOGISCHE TIJD

De biologische klok wordt ook wel de circadiane klok genoemd. Dit komt van de Latijnse woorden circa wat betekent ‘ongeveer’ en dies wat ‘dag’ betekent. De biologische, oftewel circadiane klok, is dus belangrijk voor ritmes die een cyclus hebben van ongeveer, niet exact, een dag (lees: 24 uur). Zo is de afwisseling van slapen en waken dus een circadiaan ritme. Andere circadiane ritmes die onze biologische klok aanstuurt zijn lichaamstemperatuur, concentratievermogen, hormoonspiegels, eetlust, spijsvertering, afweersysteem, pijngrens, prestatievermogen en nog veel meer.

Niet elk dag- en nachtritme wordt aangestuurd door onze biologische klok. Er zijn namelijk heel veel dingen die wij op een bepaald moment van de dag doen, en ook elke dag eigenlijk op hetzelfde tijdstip, maar niet circadiaan genoemd kunnen worden. Denk aan het kijken naar het achtuurjournaal. Dit gedrag heeft een 24 uursritme want het gebeurt één keer per dag en elke dag op hetzelfde tijdstip. Maar het is een ritme dat wordt veroorzaakt doordat de zender het programma om die tijd uitzendt en niet omdat jouw biologische klok zegt dat het tijd wordt voor het nieuws. Dus wel een dag- en nachtritme, maar geen circadiaan ritme.

Naast circadiane ritmes hebben we ook andere biologische ritmes. Het ritme van de hartslag bijvoorbeeld wordt een ultradiaan ritme genoemd. Deze ritmes hebben een cyclus die korter duurt dan een dag, variërend van een paar seconden (bijvoorbeeld de hartslag) of een paar uur (zoals honger). Een ander type ritme zijn infradiane ritmes. Zij hebben een cyclus langer dan een dag, zoals een jaar of een maand. De bekendste infradiane ritmes zijn jaarritmes, zoals de vogeltrek naar warmere gebieden in de herfst, voortplanting bij talloze diersoorten in de lente, de winterslaap van hamsters of egels enzovoorts. Een ander bekend infradiaan ritme is de menstruatiecyclus bij vrouwen die zich gemiddeld iedere 28 dagen herhaalt. Voor een aantal van deze ritmes zijn er aanwijzingen dat de circadiane klok een rol speelt, bijvoorbeeld door het meten van daglengte om tijd in het jaar te schatten, maar hoe de ritmes precies worden geregeld is nog onbekend. Je zou bij infradiane ritmes ook kunnen denken aan een ritme met een cyclus van een week, maar die bestaan niet. Althans, biologisch gezien niet. Weekritmes kunnen ontstaan doordat we die zelf creëren, bijvoorbeeld door ander gedrag op weekenddagen en door de week. Maar in ons lichaam is er nog nooit iets gevonden dat het verschil maakt tussen dinsdag of zaterdag.

Helaas weten eigenlijk nog vrij weinig mensen wat de biologische klok precies is, laat staan hoe je ‘m in je voordeel kunt gebruiken. Er wordt vaak gesproken over ‘het tikken van de biologische klok’ wanneer de afnemende vruchtbaarheid van vrouwen wordt bedoeld bij het oplopen van de leeftijd. Dit is niet de biologische klok waar wij het over hebben, en dus ook niet waar dit boek over gaat. Er wordt ook vaak gesproken over bioritmes, waar ritmes mee bedoeld kunnen worden waar geen wetenschappelijk bewijs voor is: een fysieke cyclus van 23 dagen, een emotionele cyclus van 28 dagen, en een intellectuele cyclus van 33 dagen. Deze bioritmes zouden beginnen bij je geboorte en onafgebroken doorlopen gedurende je leven. Over deze bioritmes gaat dit boek dus ook niet want die gaan niet over de biologische klok.

De biologische klok is een klok in ons lichaam die door wetenschappers kan worden aangewezen. We kunnen hem meten, we kunnen hem onder de microscoop zien en we kunnen hem (bij proefdieren) met speciale technieken zelfs uit het lichaam halen als we willen. Naast mensen hebben ook andere zoogdieren en andere gewervelden en ongewervelde dieren een biologische klok. Maar ook planten en zelfs schimmels, algen en bacteriën hebben een vorm van een biologische klok. De exacte uitvoering, grootte en werking van de klok verschillen wel een beetje per soort, maar de basiselementen zijn vergelijkbaar. De biologische klok is een onmisbaar deel van ons en cruciaal voor zowel overleven als voor succes in het leven. Des te meer reden om te weten hoe hij werkt.

VAN ALG NAAR MENS

De basis van de biologische klok ligt bij de eerste levensvormen op aarde: blauwalgen. Deze cyanobacterie leefde al zo’n 3,5 miljard jaar geleden op aarde, en dat is waarschijnlijk ongeveer 1 miljard jaar nadat de aarde ontstond. Het waren de eerste organismen die zuurstof konden produceren en daarmee stonden zij aan de basis van het ontstaan van soorten die zuurstof verbruiken. Ze leven in het water maar hebben zonlicht nodig om te overleven. Ze gebruiken de energie uit het zonlicht voor allerlei processen in hun cellen. Overdag, in het licht, leggen ze de energie van zonlicht vast in hun cellen, om in de donkere periode te gebruiken om te overleven. Zo is waarschijnlijk het principe van de eerste klok ontstaan. Bij cyanobacteriën zijn slechts drie stofjes, eiwitten, verantwoordelijk voor de meest simpele vorm van een klok, ontstaan uit een dag- en nachtritme in de energiebalans. Deze eiwitten kunnen overdag energie opslaan en ’s nachts de energie weer afgeven. Dit ritme kan je zelfs in het laboratorium nabootsen door de drie eiwitten los met elkaar te mengen in een reageerbuisje. Ze gaan dan met elkaar aan het werk en beïnvloeden elkaar, waarbij ze tijdelijk van vorm veranderen en weer terugkomen in de oorspronkelijk vorm. Alles met een ritme van ongeveer 24 uur. Het is de simpelste en waarschijnlijk oudste vorm van een zichzelf in stand houdend ritme, en dus een klok.

In de miljoenen jaren daarna ontstonden vele andere soorten op aarde. De meeste waren, net als de blauwalgen, overdag actief omdat ze zonlicht nodig hadden. De dinosauriërs bijvoorbeeld waren over het algemeen reptielen die niet zelf hun lichaamstemperatuur konden reguleren. De warmte van de zon verwarmde hun lichaam en daardoor konden ze actief zijn. ’s Nachts rustten ze om niet te veel energie te verliezen. De zoogdieren, die zo’n 200 miljoen jaar geleden ontstonden, konden wel zelf hun lichaam warm houden. Daarnaast ontwikkelden ze ogen waarmee ze ook ’s nachts goed konden zien. Dit lag waarschijnlijk aan de basis van het ontstaan van nachtactieve dieren: doordat ze ’s nachts hun lichaam warm konden houden en ze zonder daglicht toch goed konden zien, konden ze ’s nachts actief zijn. Nachtactief zijn was voordelig want daarmee werden ze geen gemakkelijke prooi voor dagactieve dieren, zoals de dinosauriërs die op ze jaagden. Ze konden zich goed voortplanten en verspreiden waardoor er nu veel nachtactieve zoogdieren bestaan, zoals vleermuizen, bosmuizen en marterachtigen. Later ontstonden er ook nieuwe dagactieve zoogdieren doordat er competitie plaatsvond tussen en binnen soorten om voedsel en vanwege het risico om opgegeten te worden. De mens is één van die nieuwe: wij zijn een dagactief zoogdier. Er bestaan ook diersoorten die zich hebben gespecialiseerd om in de schemering actief te zijn en er zijn zelfs dieren die afhankelijk van de omstandigheden, bijvoorbeeld welk seizoen het is of hoeveel eten er te vinden is, soms ’s nachts en soms overdag actief zijn. Allerlei diersoorten hebben dus uitgekiend wat de beste periode van de 24 uur van een dag is om hun activiteiten uit te voeren.

De verschillen, overeenkomsten en oorzaken van dag- en nachtactiviteit zullen we in dit boek verder niet bespreken. Echter is een aantal dingen over de klokken van dag- en nachtdieren wel belangrijk, omdat veel wetenschappelijke kennis voortkomt uit onderzoek met nachtactieve dieren, zoals bijvoorbeeld ratten en muizen. Tenminste één belangrijk verschil tussen dag- en nachtdieren is uiteraard dat een dagdier bij zonsopkomst wakker en actief wordt, terwijl een nachtdier op dat tijdstip juist gaat schuilen en rusten. Dit gedrag is dus verschillend, maar de biologische klokken van dag- en nachtdieren lijken bijzonder veel op elkaar. Zo veel zelfs dat resultaten van onderzoek met nachtdieren veel kan zeggen over de werking van de biologische klok bij dagdieren, en dus ook over onze menselijke klok. Een ander verschil is de waarneming van licht. De ogen van nachtdieren hebben andere cellen dan ogen van dagdieren waardoor nachtdieren goed kunnen zien in het donker. Het waarnemen van licht is essentieel voor een goede werking van de biologische klok en daarom zijn deze oogfuncties een belangrijk verschil waarmee rekening wordt gehouden bij het interpreteren van onderzoeksresultaten.

EUREKA!

Het eerste echte onderzoek naar biologische ritmes vond plaats in de achttiende eeuw. Jean-Jacques d’Ortous de Mairan, een Franse geofysicus, astronoom en chronobioloog, legde de basis van de moderne chronobiologie. In 1729 presenteerde hij de resultaten van een experiment met de plant Mimosa pudica, kruidje-roer-mij-niet. De blaadjes van deze plant, net als van veel andere planten, zijn soms open en soms gesloten. Hij zag dat de cyclus van openen en sluiten iedere 24 uur plaatsvond, maar dit kon net zo goed een gevolg zijn van de aan- of afwezigheid van zonlicht. Om te testen of het licht belangrijk was voor het gedrag van de blaadjes voerde hij een experiment uit met de planten in een donkere kast. Hij zag dat ook in het donker de plant hetzelfde gedrag liet zien en dus zijn blaadjes opende en sloot met een dag- en nachtritme van 24 uur. Omdat er geen afwisseling van licht en donker meer was, concludeerde De Mairan dat de plant waarschijnlijk een intern mechanisme moest hebben om te weten hoe laat het is. Hij sloot echter de invloed van andere ritmische prikkels uit de omgeving zoals bijvoorbeeld temperatuur of iets onbekends door de rotatie van de aarde niet uit. Wel suggereerde hij dat het slaap-waakritme van mensen mogelijk op dezelfde manier wordt geregeld en daarmee was hij zijn tijd ver vooruit. Een Zwitserse botanicus, Augustin Pyramus de Candolle, ging 100 jaar later nog een stapje verder. Hij zette het plantje dagenlang in permanent licht en zag opnieuw hetzelfde gedrag, maar zag dat de blaadjes iedere dag iets vroeger opengingen en sloten. Het ritme was dus niet precies 24 uur, maar korter, eerder 22 of 23 uur. En dat kon dus niet van buitenaf worden aangestuurd. Hij concludeerde daaruit dat de plant een intern ‘klok-mechanisme’ moest hebben, een klok van ongeveer, maar niet precies, 24 uur. Aan het eind van de negentiende eeuw ging Charles Darwin hierop door. De grondlegger van de evolutietheorie concludeerde dat het dag- en nachtritme in het openen en sluiten van de blaadjes van kruidje-roer-mij-niet iets was dat in de erfelijke eigenschappen van de plant is vastgelegd en wordt doorgegeven aan het nageslacht. Inmiddels weten we dat heel veel planten een ritme van ongeveer 24 uur in bladbewegingen, opengaan van bloemen, of een ander gedrag vertonen dat wordt veroorzaakt door een interne – genetisch bepaalde – klok.

Het eerste echte onderzoek naar biologische ritmes in bladbewegingen van de plant Mimosa pudica, kruidje-roer-mij-niet, door Jean-Jacques d’Ortous de Mairan.

De ritmes van planten spelen een belangrijke rol in de interactie tussen bijvoorbeeld plant en vijand (zie kader ‘Wint de rups of de kool?’), maar spelen ook mee in de bestuiving van planten door insecten. In dat geval moet het ritme van nectar-beschikbaarheid, en het opengaan van de bloemen, afgestemd zijn op het ritme van de insecten die zorgen voor de cruciale basis voor het leven op aarde; de bestuiving. Daarom gaan veel bloemen op een specifiek moment van de dag open. Zo bloeit de morgenster al vanaf de vroege ochtend, de goudsbloem midden op de dag en de teunisbloem opent pas in de avond zijn blaadjes. De nachtvlinders hebben zo dus ook nog wat te eten én zorgen voor de bestuiving. Carl Linnaeus, een Zweedse arts die leefde in de achttiende eeuw, bedacht zelfs dat je een bloemenklok kunt maken en de planten zo kunt positioneren dat je aan het openen van de bloemen van verschillende planten kunt aflezen hoe laat het op de dag is. Op sommige plekken in de wereld zijn dergelijke bloemenklokken werkelijk gerealiseerd. Het hebben van dagelijkse ritmes heeft duidelijk voordelen voor zowel plant als dier. Uiteindelijk is de afstemming van al deze ritmes zelfs cruciaal voor het voortbestaan van alle soorten!

Wint de rups of de kool? De afstemming van ritmes in de koolplant en in de rups bepalen of een rups veel of weinig kan eten.

Nadat in de achttiende en negentiende eeuw het eerste idee van een intern tijdmechanisme bij planten was ontstaan, nam het wetenschappelijk onderzoek in de twintigste eeuw een grote vlucht. Na het voorzichtig experimenteren met planten en het werk van Darwin waaruit het besef ontstond dat allerlei eigenschappen aangeboren zijn en dat dit ook betrekking had op ons, ontstonden de eerste chronobiologische experimenten met dieren en mensen. Daaruit bleek dat ook allerlei dieren zoals insecten, zoogdieren én dus wij dag- en nachtritmes vertonen.

Wint de rups of de kool?

Na de ontdekking dat ook planten een interne biologische klok hebben, werd onderzocht wat die klok een plant oplevert. In 2012 deed Danielle Goodspeed samen met haar collega’s een experiment naar de interactie tussen een kool en een rups. Specifieker ging het om de Arabidopsis thaliana, een kruidachtige plant verwant aan de kool, en de Trichoplusia ni, een koolrups. De rups eet graag de kool en doet dit met een circadiaan ritme waarbij het op het ene tijdstip meer eet dan op andere tijden. De kool heeft echter een verdedigingstechniek waarbij het een giftig stofje aanmaakt waardoor de rups de kool niet zal eten. Dit afweermechanisme werkt ook met een bepaald circadiaan ritme. De onderzoekers speelden daarop met de ritmes van de rups-eettijden en het kool-verdedigingsmechanisme. Als het ritme van het afweermechanisme van de kool goed was afgesteld voor de kool, bleef de rups klein, omdat het minder kon eten. Maar als de ritmes precies omgekeerd waren en de rups dus at op het tijdstip dat de plant geen giftig stofje maakte, dan werd de rups dik en groot, omdat hij de kool goed kon eten. Het is een mooi voorbeeld hoe het circadiane ritme van een biologische functie (het afweermechanisme van de kool) essentieel kan zijn voor een succesvol leven van een organisme.

IN EEN GROT

Om echte circadiane ritmes bij de mens te onderzoeken, moeten alle omgevingsfactoren zo stabiel mogelijk zijn. In 1938 bedacht Nathaniel Kleitman, een slaapwetenschapper uit Chicago, dat een grot een goede plek zou zijn. Daar is het altijd donker en ook de omgevingstemperatuur verandert amper gedurende de dag. Samen met een student leefde hij 32 dagen in de Mammoetgrot in Kentucky en zonder de 24 uursinvloeden van daglicht probeerden ze te leven op een ritme van meer dan 24 uur, namelijk 28 uur. De belangrijkste conclusie van dit bijzondere experiment was dat hun slaap-waakritme en ook hun dagelijkse ritme in lichaamstemperatuur door bleef gaan met een periode (cyclus) van ongeveer 24 uur, en dus niet 28 uur. Dit was de eerste aanwijzing dat ook mensen een circadiane klok hebben.

Onderzoekers proberen ritmes bij mensen te onderzoeken in een grot zonder de 24-uurs invloed van dag en nacht, ze merken dat hun slaap-waakritmes niet meer gelijk lopen.

In de jaren 60 van de twintigste eeuw werd er veel fundamenteel onderzoekswerk verzet, onder meer door de Duitse fysioloog Jürgen Aschoff en de Britse bioloog Colin Pittendrigh; twee mede-grondleggers van de moderne chronobiologie. Zij toonden aan dat circadiane ritmes niet alleen in planten bestonden, maar ook in fruitvliegjes en zoogdieren, inclusief mensen. Het gedrag (zoals slapen en drinken) en de lichaamstemperatuur van muizen en hamsters vertoonden duidelijk een circadiaan ritme. Ook de dieren werden in het donker getest om de invloed van omgevingslicht uit te sluiten. Net als de planten in de kast en de mensen in de grot, bleven de circadiane ritmes in de zoogdieren intact als er geen licht aanwezig was. Licht was dus niet essentieel voor het creëren van ritmes, maar wat dan wel? Het versterkte het idee dat er een interne klok zou moeten zijn die de ritmes genereert. En deze klok blijft doortikken zonder dat er signalen van buiten nodig zijn.

Hierna werd er voor het eerst systematisch onderzoek uitgevoerd naar de interne klok van mensen. In lijn met Kleitman gebruikte Aschoff een ondergrondse bunker om mensen te onderzoeken zonder de aanwezigheid van een licht-donkercyclus en de Franse wetenschapper Michel Siffre koos weer voor een grot om te experimenteren met, in eerste instantie, zichzelf en zijn assistent als proefpersonen. Zij en hun proefpersonen woonden weken en soms zelfs maanden onder de grond terwijl ze allerlei testjes deden.* Zonder daglicht hadden de deelnemers geen enkel idee van dag of nacht en leefden ze puur naar het ritme van hun eigen lichaam. Ze sliepen wanneer ze moe werden, aten wanneer ze honger hadden, enzovoorts. Ze schreven hun bevindingen op en communiceerden met onderzoekers buiten, die de tijd wel wisten, wanneer ze sliepen, wakker werden en aten. Zo bleek dat er inderdaad vele ritmes in de mens bestaan. Behalve het slaap-waakritme en bijvoorbeeld lichaamstemperatuur zijn er ook patronen in hormoonconcentraties, bloeddruk, fijne motoriek, spierkracht maar ook mentale activiteiten zoals hoofdrekenen, die zich met een ritme van ongeveer 24 uur herhalen. Dit zijn dus circadiane ritmes.

Het resultaat van onderzoek naar het slaap-waakritme van een mens in een bunker. Er staan 32 dagen onder elkaar. Om het patroon te kunnen zien, zijn meerdere 24-uurs periodes naast elkaar gezet van opeenvolgende dagen. Er is telkens 1 wakkere periode (donkere strepen) en 1 slaapperiode (lichte strepen) aangegeven. Gedurende de eerste en de laatste week hadden de deelnemers kennis over tijd en de natuurlijke licht-donkercyclus. In de tussenliggende dagen was er geen kennis over tijd van de dag, en ging deze persoon iedere dag iets later naar bed en later op. Er blijft dus wel een ritme bestaan, maar dit ritme is niet meer precies 24 uur.

___________________

* In april 2023 kwam een vrouw in Spanje na 500 dagen in een grot geleefd te hebben voor dergelijk onderzoek, weer naar buiten! Op het moment van schrijven van dit boek zijn de uitkomsten hiervan nog niet bekend.

DE ZOEKTOCHT

Uit de eerste experimenten met planten, dieren en mensen bleek dat er dus zoiets als een tijdmechanisme in het lichaam van levende wezens moest zitten. Maar hoe werkt dit tijdmechanisme, de biologische klok, dan precies? En bestaat er één of bestaan er meerdere klokken? Waar zou het zitten? Hoe ziet het eruit? Is het groot of klein? En waarom hebben we zo’n klok?

IENIEMIENIE

In de zoektocht naar waar de biologische klok zich zou bevinden, werden eerst vooral insecten en knaagdieren gebruikt. Er ontstond meer inzicht door het systematisch uitschakelen van verschillende lichaamsdelen en gelijktijdig meten van (veranderingen in) biologische ritmes in gedrag, zoals rust en activiteit, drinken en eten. In eerste instantie dacht men dat één van de hormoonklieren de klok zou bevatten, bijvoorbeeld de bijnier. Dit kwam doordat aan het eind van de jaren 60 voor het eerst hormonen gemeten konden worden. Zo bleek er een ritme te bestaan in het niveau van corticosteron uit de bijnier. Maar al gauw werd echter duidelijk dat er in zoogdieren een klok in de hersenen zat, specifieker zelfs in een gebiedje in de hersenen dat de hypothalamus heet.

De hypothalamus zit ergens in het midden van je hoofd. Als je je wijsvingers aan de zijkanten van je hoofd zet, ter hoogte van de plek waar de bovenkant van je oor vast zit aan je schedel en een denkbeeldige lijn trekt tussen je vingertoppen, dan precies in het midden bevindt zich de hypothalamus. Dit deel van de hersenen is verantwoordelijk voor veel basale levensbehoeften. Onder andere eten, drinken, slapen, voortplanting, lichaamstemperatuur en hormoonproductie worden allemaal gereguleerd vanuit de hypothalamus. Dit hersengebied bestaat uit verschillende kernen, en ergens in één van die kernen zit de klok. Om die te vinden, maakten onderzoekers tijdens operaties met chirurgische precisie hele specifieke stukjes in de hypothalamus van muizen of hamsters kapot, dit heet een laesie. Opmerkelijk genoeg zijn dit operaties waarbij de gezondheid van de dieren weinig te lijden lijkt te hebben en waarmee specifieke hersenfuncties goed kunnen worden onderzocht. Na het herstel van een laesie in één van deze kernen, helemaal onderin en aan weerszijden van de hersenholte in het midden van de hypothalamus, bleek dat de proefdieren aritmisch werden, want ze vertoonden geen 24 uursritme meer in activiteit en rustmomenten. Het patroon was een rommeltje: wakker en slaap wisselden elkaar af met soms enkele minuten of uren ertussen. Deze laesie-experimenten gaven een heel duidelijke hint dat één ieniemienie kern in de hypothalamus heel belangrijk is bij het produceren van 24 uursritmes. Deze kern heet officieel nucleus suprachiasmaticus en wordt afgekort tot SCN. Na deze ontdekking moest nog wel bewezen worden dat het werkelijk de klok zelf was die in dit gebied zat. Dit bewijs werd gevonden door de SCN van gezonde hamsters te transplanteren naar aritmische hamsters van wie de SCN kapot was gemaakt. Fascinerend werk, want de aritmische hamsters namen het ritme over van de hamster waar de nog intacte SCN vandaan kwam. Sterker nog, de ontvangers van de SCN-donor vertoonden soms ook een ander ritme dan hun eigen ritme oorspronkelijk was vóór de laesie. Dit kon dus alleen maar komen doordat de eigenschap van het ritme in de nieuwe cellen zat, onafhankelijk van in welk (hamster)lichaam ze zaten. Een eigenschap die compleet intern was dus! Dáár zat de klok.

Inmiddels weten we dat de SCN bestaat uit twee delen: eentje aan de linkerkant en eentje aan de rechterkant op de bodem van de hypothalamus. Onze SCN bestaat uit ongeveer 100.000 hersencellen. Niet veel als je bedenkt dat we naar schatting 86 miljard zenuwcellen in onze hersenen hebben. De naam nucleus suprachiasmaticus is een samenvoeging van twee woorden die beschrijven waar de SCN zich in de hersenen bevindt. Supra betekent ‘bovenop’ en chiasma betekent ‘kruising’. De kruising die in dit geval wordt bedoeld is de plek waar de oogzenuwen kruisen en bij de hersenen naar binnen gaan. Onze ogen bevatten namelijk zenuwbanen die de informatie over, onder andere, licht en donker van de ogen naar onze hersenen sturen. Deze oogzenuwen komen samen achter onze ogen op een plek onderaan onze hersenen, daar kruisen ze elkaar en gaan ze de hersenen binnen; deze kruising is het (optisch) chiasma. Hier precies bovenop (supra) ligt onze SCN. Dit is een ronduit slimme plek voor de SCN om zich thuis te voelen want daar krijgt hij heel snel informatie over licht en donker. Waarom dit cruciaal is, lees je iets verderop.

De biologische klok in de hersenen van mensen bevindt zich in de hypothalamus, vlak boven de plek waar de oogzenuw binnenkomt. De plek heet de suprachiasmatische kern, en bestaat uit cellen die ieder op zich een klokje in zich hebben.

DE DIRIGENT

Alle dieren die een hypothalamus hebben, hebben daarin een SCN die circadiane ritmes produceert. In feite hebben alle cellen van ons lichaam de mogelijkheid een 24 uursritme te produceren. Van je neus tot je kleine teen: iedere lichaamscel heeft het mechanisme van een tikkend klokje in zich. De ritmische activiteit van cellen in een orgaan, creëert ritmes in dat orgaan. Die ritmische cellen in onze organen noemen we perifere klokken. Vaak wordt de perifere klok in een bepaald lichaamsdeel naar dat lichaamsdeel vernoemd, en zo heet de perifere klok in je lever dus de leverklok, en hebben we een longklok, spierklok, hartklok enzovoorts. Die klokjes overal in je lichaam zorgen ervoor dat de bijbehorende organen ook met een circadiaan ritme hun functies uitvoeren. Dat is de basis voor alle ritmes in ons lichaam en gedrag. Met die duizenden klokken en klokjes in het lichaam kan dit wel lichtelijk chaotisch worden als ze niet op elkaar worden afgestemd. Daar heeft het lichaam uiteraard iets op verzonnen: een dirigent, de SCN dus.

De SCN tikt uit zichzelf, altijd. Ze vertoont zelfs een heel robuust bijna-24-uursritme. De transplantatie-experimenten lieten al zien hoe dominant en bepalend het ritme in de SCN is: de SCN bepaalde het ritme van de ontvangende-hamster volledig. Behalve dat de SCN getransplanteerd kan worden, kan de SCN zelfs heel voorzichtig in zijn geheel uit de hersenen van een muis worden gehaald, en worden bewaard in een bakje in het laboratorium. Als je hier vervolgens de juiste voedingsstoffen voor hersencellen aan toevoegt, leven de SCN-cellen door alsof ze nog in de hersenen zitten. Met slimme technieken en een microscoop zagen onderzoekers dat iedere SCN-cel op zichzelf een ritme met een periode van ongeveer 24 uur kan vertonen. Zelfs buiten het lichaam dus.

Net als alle cellen, tikt de SCN in onze hersenen dus met een ritme van ongeveer 24 uur. De SCN heeft eigenlijk 100.000 interne klokjes. Gelukkig kunnen deze klokken met een ingewikkeld proces hun activiteiten goed op elkaar afstemmen met signalen van buitenaf, maar ook door samenwerking tussen de cellen. Gezamenlijk zorgen ze voor één ritme in de SCN*. Alle experimenten met laesies en transplantaties in dierproeven hebben laten zien dat de SCN zeer dominant is voor de overige ritmes in het lichaam. Ondanks dat alle cellen een interne klok hebben, en dus ritmisch werken, worden zij makkelijk beïnvloed door de SCN maar andersom niet zo. Via zenuwverbindingen en hormonen geeft de SCN signalen door naar alle perifere klokken in het lichaam. Om die reden wordt de SCN ook wel de masterklok genoemd. Net zoals een dirigent die de maat aangeeft aan zijn orkest (van klokken).

Overal klokken. Behalve in de hersenen zitten er ook klokken in andere organen. Zij hebben ieder op zich een functie om je lichaam optimaal voor te bereiden op de 24-uurs ritmes in onze omgeving en ons gedrag.

TIK TAK, TIK TAK

Een interne klok in iedere cel van het lichaam en in de SCN. Hoe werkt dat? In het spoor van Charles Darwin, die al suggereerde dat de interne klok wel eens erfelijk bepaald zou kunnen zijn, werd het onderzoek hiernaar voortgezet. De vraag was of de ritmes in cellen inderdaad veroorzaakt worden door genen, ofwel door het erfelijk materiaal in onze cellen.

Genen zijn onderdeel van het DNA. Onze genen zitten in iedere cel en ze bepalen de functie van de cellen. Daarmee bepalen ze hoe alles in ons lichaam werkt en hoe we eruitzien. Zo hebben sommige mensen de genen voor bruine ogen, anderen voor blauwe. Alle mensen zijn uniek omdat iedere combinatie van genen specifiek is voor eenieder. Maar er zijn ook veel overeenkomsten waardoor we in grote lijnen hetzelfde zijn en allerlei processen in onze lichamen op dezelfde manier werken. Genen bevatten dus een zogenaamde code, die is gemaakt van aminozuren, en zodra genen actief zijn, worden er eiwitten van gemaakt. Deze eiwitten voeren vervolgens in onze lichaamscellen allerlei taken uit, zoals bijvoorbeeld het bepalen van de kleur van onze ogen als we baby zijn, maar ook voor de werking van alle processen in ons lichaam gedurende ons hele leven. Onze genen zijn dus essentieel voor allerlei lichaamsfuncties waardoor onderzoekers dachten dat er ook essentiële genen konden bestaan voor het genereren van circadiane ritmes.

En inderdaad. In 1971 publiceerden de onderzoekers Ronald J. Konopka en Seymour Benzer als eerste dat er genen bestaan die verantwoordelijk zijn voor ritmes in het gedrag van fruitvliegjes. Ondanks dat fruitvliegjes er erg anders uitzien dan wij, lijkt het DNA van fruitvliegjes sterk op dat van ons. Ons DNA is namelijk voor 98% identiek met dat van fruitvliegjes. Met behulp van slimme technieken schakelden Benzer en Konopka specifieke genen uit en keken of de circadiane ritmes van de vliegjes veranderden. Dit principe lijkt op de laesie-experimenten die we eerder beschreven. Als de ritmes verdwijnen of veranderen door het uitschakelen van een specifiek gen, dan is er een sterke aanwijzing dat dat onderdeel essentieel is voor de werking van de biologische klok. Ze vonden een gen dat inderdaad ernstige verstoringen veroorzaakte in de circadiane ritmes van de fruitvliegjes wanneer het uitgeschakeld was. Ze noemden dit gen period. Hun onderzoek, dat aan de basis ligt van ons huidige begrip over de biologische klok, kreeg helaas op dat moment weinig aandacht en de resultaten bleven een tijdje op de plank liggen. Uiteindelijk werkten de latere Nobelprijswinnaars hieraan verder en ontdekten hoe period een essentieel onderdeel is van het tikkende mechanisme in de biologische klok.

Vele experimenten later werd duidelijk dat het period-gen samenwerkt met een aantal andere genen om eiwitten te produceren. Deze eiwitten zorgen er daarna voor dat de activiteit van de genen weer wordt gestopt en daarmee wordt uiteindelijk de hoeveelheid eiwitten verminderd. Zodra het stopzetten is gelukt en de hoeveelheid eiwitten daalt, worden de genen weer actief. Dit zichzelf regulerend ritmische proces vindt elke dag plaats in onze cellen en heeft een cyclus van ongeveer 24 uur. De genen die hierbij betrokken zijn, heten klokgenen en de ritmische processen vormen een klokje in iedere cel. Een fascinerende ontdekking die een fundamentele functie in de biologie liet zien; een goede reden voor een Nobelprijs. De pioniers Benzer en Konopka waren helaas al overleden toen de Nobelprijs werd toegekend, maar waren vast in de gedachten van de prijswinnaars Young, Rosbash en Hall.

Na de ontdekking van period werden in de jaren 80 en 90 nog meer klokgenen gevonden. Bij zoogdieren gebeurde dat voor het eerst in het lab van Michael Menaker. Zij vonden dat een mutatie in het gen tau het ritme van hamsters volledig veranderde. Een goudhamster zonder mutatie vertoonde een gewoon ritme van 24 uur. Maar wanneer er één deel van het tau-gen gemuteerd was, werd het ritme al 22 uur, en met twee gemuteerde delen zelfs 20 uur. Later werd hetzelfde bij muizen gevonden, en ook nog in een ander klokgen, heel toepasselijk clock genoemd. Klokgenen zijn dus de cruciale motortjes van de circadiane klok, zij vormen de interne klok in al onze cellen.

Klokgenen, en klokeiwitten