Deze uitgave is een bewerking van Leeuwenhoek’s Legatees and Beijerinck’s Beneficiaries. A History of Medical Virology in The Netherlands van Gerard van Doornum, Ton van Helvoort en Neeraja Sankaran, verschenen bij Amsterdam University Press, 2020.

Afbeelding omslag

Edvard Munch, Zelfportret met de Spaanse griep, 1919. National Museum, Oslo

Omslagontwerp

Erwin BomansBNO Leucq!, Hof van Twente

Ontwerp binnenwerk

Prezns - Marco Bolsenbroek, Zutphen

© 2020 Gerard van Doornum & Ton van Helvoort, p/a Uitgeversmaatschappij Walburg Pers, Zutphen

© 2020 Uitgeversmaatschappij Walburg Pers, Zutphen

www.walburgpers.nl

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

Zoveel mogelijk is getracht de eventuele rechthebbenden van de afbeeldingen te achterhalen. Rechthebbenden die in dit verband niet zijn benaderd wordt verzocht zich met de uitgever in verbinding te stellen.

ISBN 9789462495050
e-ISBN 9789462497443

NUR 685

INHOUDSOPGAVE

Inleiding

1Oorsprong in het onbekende

2Schuivende opvattingen over wat een virus is

3Virussen in Nederland in de marge, 1900-1950

4Van celkweek naar de moleculaire revolutie

5Medische virologie: professionalisering en organisatie

6Medische virologie in Nederland na 1950: laboratoria en instituten

7Nederlandse bijdragen aan en gebruik van technieken en instrumenten

8Virusvaccins en immunisatieprogramma’s

9Nederlandse virologie in de tropen

10Virussen, oncogenen en signaalmoleculen

11COVID-19 en de medische virologie in Nederland

Dankwoord

Literatuur en bronnen

INLEIDING

In december 2019 kwamen uit China de eerste berichten over patiënten in Wuhan in de provincie Hubei bij wie een pneumonie (longontsteking) van onbekende oorzaak was geconstateerd. Al snel werd duidelijk dat de ziekte werd veroorzaakt door een nieuw coronavirus, dat later de naam SARS-CoV-2 kreeg. De epidemie werd een pandemie, de ziekte kreeg de naam COVID-19 (corona virus disease).

In de afgelopen twintig jaar zijn er belangrijke technologische vernieuwingen geweest die in hoge mate ertoe hebben bijgedragen dat het thans rondwarende virus snel werd gekarakteriseerd: next generation sequencing (NGS), mRNA expressie profielen, single nucleotide polymorphism (SNP) analyse, genoom-editing technieken zoals CRISPR-Cas, en cryo-elektronenmicroscopie. Het gaat te ver om deze technieken te bespreken, doch de kern is dat met behulp van deze nieuwe instrumenten en de erbij horende bioinformatietechnologische mogelijkheden op zeer korte termijn uiterst snel diepgaande kennis voorhanden is wanneer onbekende pathogenen opduiken.

Ter vergelijking: bij het optreden van de Spaanse griep (1918-1919) duurde het tot 1933 voordat het eerste influenzavirus in het laboratorium kon worden geïsoleerd. In 1981 werden in de Verenigde Staten de eerste aidspatiënten gemeld en het virus kon voor het eerst in 1983 in het laboratorium worden geïdentificeerd.

In november 2002 waren er geruchten dat er in Guandong, Zuidoost-China, een longziekte met onbekende oorzaak rondging, de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd er half februari 2003 van op de hoogte gesteld. De ziekte sloeg over naar Hongkong, waar in een hotel meerdere gasten en personeel besmet bleken te zijn; de eerste patiënt daar overleed begin maart 2003. In een celkweek van een patiënte in Hongkong die twee dagen in Guangzhou was geweest werd in twee materialen een coronavirus aangetroffen, met behulp van elektronenmicroscopie bleek dit een coronavirus te zijn. Met PCR-techniek (zie hoofdstuk 4) werd dit bevestigd. Een internationaal WHO-consortium van laboratoria werd ingeschakeld om uitgebreider genoomonderzoek te doen, waarvan op 8 april 2003 in The Lancet verslag werd gedaan. Vanuit Nederland werkte de afdeling Virologie van het Erasmus MC te Rotterdam daarin mee, ook de afdeling Virologie van de veterinaire faculteit van de Universiteit van Utrecht werd betrokken bij vervolgstudies. Op 16 april 2003 maakte de WHO bekend dat definitief was vastgesteld dat de nieuwe longontsteking, die de naam SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome, veroorzaakt door SARS-CoV-1) kreeg, werd veroorzaakt door een tot dan toe onbekend coronavirus dat behoort tot een groep die onder andere veel in vleermuizen wordt aangetroffen. De civetkat was in dit geval de meest waarschijnlijke tussengastheer voor de overdracht naar de mens.

Een tweede coronavirusepidemie manifesteerde zich in 2012. Het betrof opnieuw patiënten met een longontsteking, nu echter in het Midden-Oosten. Dit MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) kwam ook vanuit het dierenrijk, namelijk via dromedarissen, hoewel oorspronkelijk ook weer vanuit vleermuizen.

De eerste berichten over de huidige pandemie COVID-19 kwamen in de publieke pers in de loop van december 2019. Op 31 december stelden de Chinese autoriteiten de WHO op de hoogte van de eerste patiënt. Binnen enkele dagen werd duidelijk dat er meer patiënten waren en dat er al uitgezocht was welke verwekker was aangetoond: op 9 januari 2020 werd door de Chinese autoriteiten bekendgemaakt dat het een nieuw coronavirus betrof dat voor circa 90 procent overeenkwam met het SARS-coronavirus uit 2003 en daarom de voorlopig officiële naam SARS-CoV-2 kreeg.

Bij alle drie de epidemieën hebben patiënten, net als bij griep door een van de influenzavirussen, klachten op het gebied van de bovenste en ook de lage luchtwegen. De ziekteverschijnselen variëren van een eenvoudige verkoudheid tot ernstige pneumonie met hevige benauwdheid. Bij MERS en SARS zijn het voornamelijk klachten van de lage luchtwegen. Bij SARS-CoV-2 infecties heeft het merendeel van de geïnfecteerde mensen een asymptomatisch tot milde bovenste luchtweginfectie, waarbij transmissie van het virus naar anderen kan plaatsvinden. Er kan ook diarree optreden. Bij ongeveer twintig procent van de geïnfecteerden en vooral bij personen boven de tachtig jaar zijn het ernstige longontstekingen met complicaties die intensive-carebehandeling vergen. De diagnose is bij de lichtere gevallen niet vanuit het klinisch beeld te stellen, omdat er een aantal andere virussen zijn die een griepachtig ziektebeeld kunnen geven. Wel is het zo dat iemand met griepachtige symptomen tijdens een bekende epidemie waarschijnlijk wel een infectie opgelopen heeft met het rondwarende virus; dit heeft te maken met de zogenaamde vooraf-kans: die is op dat moment hoger omdat het virus dat dan circuleert vaker voorkomt.

De besmetting vanuit de vleermuis naar de mens is bij elk van de drie verschillende coronavirussen via een andere tussengastheer gegaan. Bij SARS is dat de civetkat; men neemt aan dat het virus niet meer voorkomt in dit ‘reservoir’. Bij MERS daarentegen circuleert het virus nog steeds onder dromedarissen. Naar de tussengastheer bij COVID-19 wordt nog gezocht, voorlopig denken sommigen aan een schubdier (pangolin; Manis javanica). In dit dier is een coronavirus aangetoond dat sterk overeenkomt met het SARS-CoV-2 virus, en ook met een coronavirus dat is aangetroffen in een vleermuissoort in China (Rhinolophus affinis) (zie hoofdstuk 11).

Ook bij de verspreiding tussen mensen onderling, de intermenselijke transmissie, zijn er verschillen. Bij SARS was er verspreiding van mens tot mens: voornamelijk als men ernstig ziek was, en niet alleen via de lucht in de vorm van druppeltjesinfectie, maar ook via ontlasting, waarin infectieus virus ook nog enige tijd na genezing kon worden aangetroffen. Met maatregelen die niet anders zijn dan de huidige kon de verspreiding worden tegengehouden. Wereldwijd werden naar schatting 8000 personen geïnfecteerd, van wie circa 10 procent overleed. Opmerkelijk was dat 58 procent van de geïnfecteerde personen de infectie nosocomiaal, dat wil zeggen bij de uitoefening van hun werk in de gezondheidszorg, had opgelopen. De persoonlijke bescherming was kennelijk onvoldoende. Bij MERS lag dat anders: het percentage dat overleed aan de infectie was zelfs 34 procent, en 70 procent van de patiënten had bij de uitoefening van hun beroep in de gezondheidszorg de infectie opgelopen. Door de voortdurende circulatie van het virus binnen het dierlijke reservoir blijft er in beperkte mate overdracht naar de mens doorgaan. Voor vaccinatie van dieren lijkt echter weinig interesse te zijn, omdat de dieren zelf niet ernstig ziek worden.

Het grootste verschil tussen de twee voorgaande epidemieën en die met het huidige coronavirus ligt in de snelle verspreiding van SARS-CoV-2 tot een pandemie. Op basis van serologisch onderzoek, waarbij bloed op antistoffen wordt getest, wordt geschat dat per 1 mei 2020 3 procent van de Nederlandse bevolking geïnfecteerd geweest is en op dat moment ruim 5000 personen zijn overleden; dat geeft een geschat overlijdenspercentage van 1 procent. Dit is een onderschatting, het werkelijke percentage zal hoger zijn, en rond de 1,6 procent liggen. Wereldwijd waren er op 1 mei 2020 3.448.057 bevestigde geïnfecteerde personen, van wie er 244.229 waren overleden, volgens een ‘dashboard’ van de Amerikaanse Johns Hopkins University, dat dagelijks de cijfers bijhoudt. Opmerkelijk is dat de sterfte aan de infectie zich vooral voordoet in de leeftijdsgroep boven de tachtig jaar. Belangrijk te weten is ook dat er bij de behandeling op intensive-careafdelingen onverwachte medische complicaties kunnen optreden. Op een of andere wijze raken vooral bij oudere mensen boven de leeftijd van 80 jaar de longblaasjes gevuld met vocht, zodat de uitwisseling van zuurstof uit de ingeademde lucht naar de rode bloedcellen aan de andere kant van dit waterscherm steeds moeilijker wordt. Dit geeft ook een typisch beeld op de CT-scan van de longen, dat echter ook bij andere virale infecties kan voorkomen.

De virologie in Nederland ontwikkelde zich vooral in de tweede helft van de twintigste eeuw tot een verhoudingsgewijs belangrijke speler in de wetenschappelijke wereld. De eerste hoofdstukken van dit boek geven een beschrijving van een eeuw medische virologie in brede zin in Nederland. Het begin ervan ligt aan het eind van de negentiende eeuw met het concept ‘virus’ dat Martinus Willem Beijerinck formuleerde op basis van onderzoek naar de oorzaak van een ziekte van de tabaksplant. Na een beschrijving van de aarzelende ontwikkelingen in de eerste helft van de vorige eeuw wordt een uitvoeriger beschrijving gegeven van de opeenvolgende gebeurtenissen daarna. De technische ontwikkelingen hebben steeds een aanzet gegeven tot de groei van de virologie en de toepassingen ervan in de geneeskunde. Een apart hoofdstuk is gewijd aan de Nederlandse bijdragen hieraan. Een belangrijke toepassing van de toegenomen virologische kennis is het gebruik ervan in de preventieve geneeskunde, namelijk virusvaccins en immunisatieprogramma’s. Aandacht is eveneens gegeven aan de Nederlandse virologie in de tropen, die is veranderd tijdens de dekolonisatie na de Tweede Wereldoorlog. Ook is de betekenis van de virologie in het kankeronderzoek belicht, waar in de traditie van volhardend onderzoek ook onverwachte, belangrijke resultaten voor nieuwe onderzoeksgebieden worden gezien. In het laatste hoofdstuk wordt een verdere uitleg gegeven over coronavirussen – feiten en fabels, de rol van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en de WHO, knelpunten en instrumenten voor de bestrijding ervan –, en verwachtingen voor de toekomst.

1
|
OORSPRONG IN HET ONBEKENDE

Hoe heftig uw kritiek ook is, geachte heer Koch, deze zal zonder succes blijven. Wacht in vertrouwen op de resultaten die de verzwakking van een virus te gelegener tijd biedt om de mensheid te helpen in haar strijd tegen de aanval van de ziekte.

Louis Pasteur aan Robert Koch (1882)

De geschiedenis van de medische virologie is onlosmakelijk verbonden met laboratoria. Wat de beroemde Franse fysioloog Claude Bernard halverwege de negentiende eeuw verkondigde voor de geneeskunde, is vooral relevant voor de virologie, een deelgebied dat begon met de ontdekkingen in het laboratorium:

Geneeskunde eindigt niet in ziekenhuizen, zoals vaak wordt gedacht, maar begint daar slechts. Bij het verlaten van het ziekenhuis moet een arts naar zijn laboratorium gaan. Daar zal hij met dierproeven proberen verantwoording af te leggen over wat hij bij zijn patiënten heeft waargenomen. Of het nu gaat om de werking van medicijnen of om de oorsprong van dodelijke beschadigingen in organen of weefsels. Dáár zal hij ware medische wetenschap bereiken.

Claude Bernard (1865)

De laboratoriumrevolutie in West-Europa vond plaats in twee golven. De eerste golf, tussen 1820 en 1840, werd gekenmerkt door de opkomst van de fysiologie: het bestuderen van het functioneren van levende organismen. Daarvan werden de theorieën en methoden gekoppeld aan de scheikunde, de natuurkunde en aan het onderzoek van weefsels en cellen (anatomische pathologie). De microscoop bleek een nuttig instrument om onderscheid te maken tussen normale en afwijkende weefsels en cellen. Een tweede golf van laboratoriumgeneeskunde vond plaats tussen 1860 en 1880, toen laboratoria voor anatomie, pathologie (ziekteleer) en fysiologie (onderzoek naar levensprocessen) werden opgericht binnen de medische faculteiten. Het laboratorium werd de dominante ruimte waarin de moderne geneeskunde werd uitgevoerd. Louis Pasteur in Frankrijk en Robert Koch in Duitsland waren tijdens hun leven al legendes. In hun onderzoeksinstituten zou de ‘kiem’-theorie van infectieziekten worden aangetoond. Een van de eerste duidelijke uitspraken over het idee van een contagium vivum oftewel contagium animatum – dat wil zeggen een levende smetstof – als de oorsprong van infectieziekten, was afkomstig van Kochs leraar Jacob Henle in 1840. Henle vatte de kenmerken van het contagium animatum, dat hij verantwoordelijk hield voor het ontstaan en de overdracht van besmettelijke ziekten, als volgt samen:

Het besmettelijke agens [veroorzaker; meervoud agentia] is een stof die in de loop van een ziekte wordt uitgescheiden door het zieke organisme, en die aan gezonde personen wordt doorgegeven. Het agens produceert dezelfde ziekte in het nieuwe slachtoffer. (…) Een ‘atoom’ van pokkengif kan over het hele lichaam uitslag veroorzaken. (…) De symptomen van de ziekte verschijnen niet direct na het binnendringen van het besmettelijke agens, maar na een bepaalde periode, die varieert bij de verschillende besmettingen.

Jacob Henle (1840).

Volgens de Amerikaanse historicus George Rosen was de theorie dat infectieziekten worden veroorzaakt door de groei van ziektekiemen in het lichaam ten tijde van Henle nog nieuw. Veel capabele artsen en anderen in de wetenschappelijke wereld in het midden van de negentiende eeuw konden het maar moeilijk geloven. Louis Pasteur had de alomtegenwoordigheid van bacteriën in de lucht aangetoond en had laten zien dat rotting te wijten is aan de besmetting met dergelijke organismen. Voor artsen kwam er een doorbraak toen de Engelse chirurg Joseph Lister zijn ideeën over wondinfectie combineerde met die van Pasteur. Het antiseptische principe, voor het eerst op 12 augustus 1865 door Lister toegepast, zou zijn carrière echter niet vooruithelpen, maar juist blokkeren. De acceptatie van de antiseptische technieken ging in die jaren niet snel, en was ook niet wijdverbreid. Maar Lister hield vol en leefde lang genoeg om ruimschoots gelauwerd te worden. Toch was in de negentiende eeuw de bestrijding van infectieziekten in hoofdzaak gebaseerd op empirische ervaring. De epidemiologie – de studie van de verspreiding van infectieziekten – was en bleef de hoeksteen van te nemen maatregelen.

Nederlandse laboratoria

In Nederland verliep in de negentiende eeuw de ontwikkeling van die tweede kennisgolf via de laboratoria voor fysiologie, weefselleer (histologie) en scheikunde aan de Nederlandse universiteiten. De Rijksuniversiteit Groningen benoemde eerder al, in 1852, als eerste een hoogleraar in de fysiologie: I. van Deen. Daarna volgden de universiteiten van Amsterdam (A. Heinsius, 1858) en Utrecht (F.C. Donders 1862). Leiden was in 1866 de laatste in het rijtje, door Heinsius vanuit Amsterdam naar Leiden ‘weg te kopen’. Ofschoon het feit dat Van Deen de eerste benoemde hoogleraar fysiologie was, kreeg hij pas na veertien jaar een eigen laboratorium in Groningen. Donders op zijn beurt, moest vier jaar wachten voordat hij zijn lab in Utrecht kon betrekken.

Laboratoria van opkomende disciplines in de microbiologie, zoals bacteriologie, serologie (het onderzoek naar antigenen en/of antistoffen in bloed) en parasitologie, werden pas in de laatste decennia van de negentiende eeuw opgericht. Op grond van de Wet op het hoger onderwijs van 1876 moest elke universiteit wettelijk een hoogleraar aanstellen die de leerstoel medische politie en hygiëne bekleedde. De term ‘medische politie’ geeft al aan dat gezondheidsmaatregelen met dwang moesten worden verplicht. Volgens Rosen was dit gebaseerd op de politieke agenda van de absolutistische staat. De eerste benoemingen waren een chirurg (J.E. van Iterson) in Leiden; een militair arts en hygiënist (G. van Overbeek de Meijer) in Utrecht, een huisarts (A.P. Fokker) in Groningen, en een hygiënist (J. Förster) in Amsterdam.

In deze tweede fase van de opkomst van de laboratoriumgeneeskunde was er sprake van tweespalt in de opvattingen over de oorzaak van ziekte en de overdracht ervan. De partijen die tegenover elkaar stonden, kunnen we aanduiden als besmettingsdeskundigen enerzijds en epidemiologen anderzijds. Ziekten zoals pokken of mazelen werden beschouwd als besmettelijk omdat ze, wat iedereen kon waarnemen, van persoon tot persoon worden overgedragen. Maar andere ziekten zoals cholera en gele koorts werden beschouwd als epidemisch. Dat woord epidemisch werd gebruikt – zoals destijds Hippocrates (ca. 460-377 v.Chr.) al deed – voor een ziekte die wordt beïnvloed door lucht, seizoen, water, bodem of sanitaire voorzieningen, en door de levenswijze van de patiënt. Een andere opvatting ging uit van een miasmatische verspreiding: de ziekte zou veroorzaakt worden door de toestand van de atmosfeer of eveneens door slechte sanitaire omstandigheden. Interessant is vast te stellen dat bestrijdingsmaatregelen die uitgingen van besmetting resulteerden in bijvoorbeeld isolatie en quarantaine; dus níét in sanitaire verbetering. En de sanitaire maatregelen die werden genomen waren in feite gebaseerd op het miasmatische principe – invloed van lucht, water of het seizoen – en leverden een belangrijke bijdrage bij de bestrijding van grote epidemieën zoals cholera en malaria! Beide laatstgenoemde ziekten kwamen zeker voor in Nederland, maar het verband tussen vervuild drinkwater en cholera werd pas tegen het einde van de negentiende eeuw bewezen. Dankzij de bouw van waterleidingbedrijven in Amsterdam rond het midden van die eeuw – overigens om redenen die met het risico op besmetting niets te maken hadden – werd de hoofdstad minder getroffen door de cholera-epidemie die de rest van het land in 1866 teisterde.

Vanaf het einde van de jaren vijftig van de negentiende eeuw hebben de onderzoeken van Pasteur, en later van Koch en anderen, de basis gelegd voor het onderzoek naar het verband tussen microben en besmettelijke ziekten. Zoals we hebben gezien kwam de microbiologie – inclusief de parasitologie – in de jaren 1880 en 1890 naar voren als een van de nieuwe medische disciplines. De op laboratoriumonderzoek gebaseerde kiemtheorie, oftewel germ theory, legde de basis voor de epidemiologie als discipline en voor diverse maatregelen op het gebied van de volksgezondheid. In het midden van de jaren 1890 waren het Pasteur Instituut in Parijs en het Instituut voor Infectieziekten van Robert Koch in Berlijn de meest prestigieuze microbiologische onderzoekslaboratoria in West-Europa geworden. Die lagen echter met elkaar op ramkoers, zoals ook uit het openingscitaat valt af te leiden. We zullen hier slechts één relevant aspect van de controverse belichten, namelijk het verschil in aanpak van infectieziekten. Pasteur was een standvastig voorvechter van immunisatiemethoden, terwijl Koch de voorkeur gaf aan volksgezondheidsmaatregelen die gericht zijn op de bestrijding van ziekten. De Berlijnse school van Koch reageerde negatief op het hondsdolheidsvaccin (rabiës) dat Pasteur in 1885 had ontwikkeld. Daarbij had Pasteur niet het veroorzakende agens geïsoleerd, terwijl het aantonen van de ziekmakende kiem de kern uitmaakte van de Duitse aanpak. Koch en zijn discipelen voelden zich gedwongen om het nut van Pasteurs vaccin te ontkennen. Het verbaast niet dat voor Koch de methode van Pasteur veel weg had van charlatanisme. Toch nam ook Koch de technieken van Pasteur binnen enkele jaren over met het oprichten van een vaccinatiedienst tegen rabiës. Toen Koch op zijn beurt in 1890 de ontdekking van ‘tuberculine’ aankondigde – waaraan hij niet alleen diagnostische maar ook therapeutische eigenschappen voor tuberculose toeschreef – stuurden Pasteur en de hoofden van de afdelingen van het Pasteur Instituut, ‘al hun beste gelukwensen voor zijn grote ontdekking’ naar Berlijn. De eerste proeven met tuberculine lieten echter zien dat het toch niet het langverwachte curatieve middel (vaccin) tegen tuberculose was.

De hygiënische beweging in Nederland

Op basis van studies van de Nederlandse medisch-historici E.S. Houwaart en J.A. Verdoorn weten we hoe in Nederland de hygiënische beweging en de invloed van de ‘hygiënisten’ op de volksgezondheid in Nederland in de periode van 1840 tot 1890 verliep. Deze hervormingsbeweging richtte zich op de verbetering van de openbare hygiëne, de volksgezondheid en het milieu volgens het principe: geneeskundige hulp van gelijke kwaliteit voor iedereen. C.H. Kuhn, hoogleraar pathologische anatomie, sprak in 1881 in een toespraak op de bijeenkomst van de Nederlandse Vereniging voor Geneeskunde nog zijn twijfel uit over de vraag of infectieziekten wel werden veroorzaakt door bacteriën. Kiemtheorieën werden maar langzaam geabsorbeerd door Nederlandse artsen, die lange tijd afwachtend bleven.

In de negentiende eeuw leefden er bepaalde ideeën over vijf besmettelijke ziekten, die nu allemaal bekend staan als veroorzaakt door een virus: pokken, mazelen, hondsdolheid, poliomyelitis (polio) en griep. Deze ziekten, die door hun klinische symptomen worden herkend, beslaan het spectrum van besmettelijke en symptomatische ziekten, zoals pokken, tot besmettelijke en zeer asymptomatische ziekten, zoals poliomyelitis. Deze laatste ziekte is ongetwijfeld besmettelijk, maar slechts 0,1 tot 1 procent van de besmette personen zal een verlammingsziekte ontwikkelen, terwijl waarschijnlijk 90 tot 95 procent zonder symptomen blijft. Toen virussen als deeltjes nog onbekend waren, en er geen immuuntesten bestonden, konden alleen de symptomatische gevallen van griep of poliomyelitis gediagnosticeerd worden. Toch zijn de epidemiologische gegevens over overdraagbare ziekten relatief betrouwbaar, aangezien de meldingsplicht voor cholera, tyfus, mazelen, roodvonk, difterie en kinkhoest (pertussis) in Nederland in 1865 werd ingevoerd.

Definitie van een virus

Een virus is een infectieuze eenheid. Het is een intracellulaire parasiet die is gedwongen om zich te vermenigvuldigen. Een virus bestaat uit een kern met genetisch materiaal – ofwel RNA ofwel DNA – dat is ingesloten in een beschermende laag. Virussen bevatten noch een functioneel apparaat voor de synthese van eiwit noch andere cellulaire organellen en ook geen mechanismen om energie te produceren. Daarentegen bevatten veel virussen wel enzymen die betrokken zijn bij het overschrijven – de transcriptie – van nucleïnezuur. Het meest opmerkelijk is, en dat onderscheidt een virus van een bacterie, dat een virus niet in omvang kan groeien en zich daarna kan delen. Maar een virus bevat nucleïnezuur met de nodige informatie voor zelfreplicatie in een vatbare gastheercel. De geïnfecteerde gastheercel leent een aantal van de enzymen uit die nodig zijn voor de replicatie van het virus. Daarnaast is de belangrijkste functie van de cel het leveren van een energieproducerend systeem. Op het eind van de virusvermenigvuldiging in een cel en het uittreden uit de cel van de virusdeeltjes zijn er twee mogelijkheden. De gastheercel kan na het hele proces blijven bestaan of wordt vernietigd.

Brian Mahy (1997)

We gaan hieronder kort in op de bovengenoemde vijf virusziekten. Welke interventies op het gebied van de volksgezondheid waren van kracht, en waren er gangbare behandelingen voor de individuele patiënt? Veel virussen kennen we tegenwoordig in alle moleculaire finesses, maar opmerkelijk is dat het omgaan met een epidemische ziekte en met de individuele patiënt vaak niet erg verschilt met die van een eeuw geleden.

Pokken, volksgezondheidsmaatregelen en immunisatie

Algemeen wordt aangenomen dat de pokziekte in West-Europa vanaf ongeveer het jaar 1000 vanuit het Midden-Oosten is gearriveerd door de kruistochten en via handelswegen. Zo brak zelfs op IJsland in 1241 een pokkenepidemie uit, waarbij naar schatting 20.000 mensen overleden op een bevolking van 70.000. In heel West-Europa, inclusief Nederland, was pokken in de achttiende en negentiende eeuw zeer destructief, met een laatste ernstige uitbraak in Europa en ook in Nederland in 1870-1871 tijdens de Frans-Pruisische Oorlog. Uitbraken van pokken bij kinderen kwamen in deze periode veelvuldig voor en de sterftecijfers onder kinderen in Amsterdam en Rotterdam waren vrij hoog. Maar na 1810 was er sprake van een opmerkelijke daling van de kindersterfte, vermoedelijk als gevolg van inperkingsmaatregelen (quarantaine en isolatie) en vooral door vaccinaties. Zo bedroeg de kindersterfte (0-9 jaar) in Amsterdam in 1780 ongeveer 480 per 1.000 levendgeborenen, waarvan de pokken ongeveer 20 procent veroorzaakte. Dit aandeel nam af tot 1-2 procent in 1820 en vervolgens bleef de kindersterfte vanaf 1820 tot 1870 op 350-400 per 1.000 levendgeborenen. Omdat pokken een ‘volksziekte’ is, is de verspreiding ervan over het land afhankelijk van de bevolkingsdichtheid en de vaccinatiegraad.

In het achttiende-eeuwse Europa was het niet algemeen bekend. Maar in andere delen van de wereld was het een eeuwenoude praktijk om via een kras op de huid van gezonde personen pokken te voorkómen door het toedienen van zogeheten pustelvloeistof, afkomstig van patiënten. Het werd voor het eerst onafhankelijk gemeld in China na de vierde eeuw, in India na de zevende eeuw, in de tiende eeuw in heel Zuidwest-Azië, en nadien geïntroduceerd in Egypte en andere delen van Noord-Afrika. Deze methode van inenting (inoculatie) van materiaal van pokkenpuisten, bekend als variolatie, veroorzaakte een minder ernstige ziekte dan de natuurlijke infectie die via de lucht (respiratoir) of via direct contact gaat. Bij genezing van de opgekomen pok was de ontvangende persoon immuun, dat wil zeggen niet vatbaar, voor verdere infectie. Maar variolatie had ook een groot nadeel dat indertijd al bekend was. Omdat de virussen die bij deze methode werden gebruikt niet verzwakt waren, kon de entstof nog steeds een ernstige ziekte veroorzaken. De Engelse Lady Mary Wortley Montagu bevorderde de introductie van de variolatie in West-Europa nadat ze de methode in 1717 in Turkije tegenkwam, en besloot deze toe te passen op haar eigen kinderen. Vanwege de medische keuring en begeleiding was voor hogere kringen van de samenleving deze vorm van inenting betaalbaar. Maar de uitkomst bij de ontvangers van de variolatie was variabel: 1 op de 48 à 60 gevaccineerden overleed, wat toch nog gunstig afsteekt tegenover de 20 à 30 procent van de mensen met echte pokken.

Het was de plattelandsarts Edward Jenner die aantoonde dat de inenting met materiaal uit open koepokpustels op koeienspenen de mens ook tegen pokken beschermde. Zoals hij in 1802 verklaarde in het Engelse Parlement, viel het in de laatste decennia van de achttiende eeuw boeren op dat melkmeisjes die koeien met koepokken hadden gemolken bij variolatie geen reactie vertoonden. Hij kwam op basis van deze observaties op het idee om het vocht van de pokkenblaasjes bij koeien te gebruiken als inenting. Om de bescherming tegen pokken te demonstreren voerde Jenner zijn eerste succesvolle experiment uit door op 14 mei 1796 James Phipps in te enten met koepokkenmateriaal. De vloeistof die Jenner gebruikte werd vaccin of vaccinia genoemd, naar het Latijnse woord vacca voor koe. Inenting met vaccinia kreeg het label ‘vaccinatie’, dat vandaag in ruimere zin wordt gebruikt.

In ons land riep in 1801 het Uitvoerend Comité van de Bataafse Republiek de pokken uit tot Publieke Vijand Nummer Eén. Toch waren de autoriteiten eerst terughoudend met het gebruik van vaccinaties; ze hielden aanvankelijk vast aan materiaal uit pokken van pokkenpatiënten. Men was namelijk bang dat koepokken op deze manier makkelijk van de mens op het vee overgebracht kon worden. Dan maar variolatie bij de mens! Na 1806 echter werden vaccinaties met de koepokkenvloeistof wettelijk algemeen toegestaan en op grote schaal toegepast in de stadscentra van Nederland. De acceptatie van vaccinaties nam op het platteland iets meer tijd in beslag. De inenting met de humane pokstof mocht uitsluitend met een speciale vergunning worden toegepast. Het beleid, dat was vastgelegd in een decreet van Lodewijk Napoleon, werd voortgezet in 1814 door Willem I, toen nog Souverein Vorst der Verenigde Nederlanden. Kinderen van arme burgers moesten verplicht worden gevaccineerd. Als er bij schoolgaande kinderen in huis een uitbraak van pokken was, mochten zij niet op school komen zolang de besmetting duurde. In grote lijnen werd zestig jaar lang hetzelfde beleid gevolgd. Het uitgangspunt was om alle peuters op grotendeels vrijwillige basis te vaccineren. De kinderen waren bij voorkeur gezond en tussen één en twee jaar oud. De ouders waren verplicht om op de derde, achtste en elfde dag na de eerste vaccinatie met het kind terug te komen voor een beoordeling van de resultaten van de inenting, voordat een certificaat werd afgegeven. Het vocht van opgekomen pokjes van deze kinderen werd tijdens hun latere bezoeken gewonnen en gebruikt voor de inenting van andere kinderen. Dit was de zogenaamde van-arm-op-arm-methode. Vanaf het begin van de jaren 1820 werden kinderen die geen inentingsbewijs hadden uitgesloten van de basisschool. Maar deze voorschriften bleken gemakkelijk genoeg te ontduiken. Zo was de inenting alleen verplicht voor kinderen van arme mensen. En wanneer een origineel inentingsbewijs voor toelating tot de school ontbrak, werden er gemakkelijk gewaarmerkte kopieën verstrekt door de gemeentelijke autoriteiten, omdat ze wisten dat er in de administratie ernstige lacunes voorkwamen. Vanaf 1820 groeide bovendien het verzet tegen de min of meer verplichte vaccinatie. Dit verzet werd geleid door jonge intellectuelen van de Réveil-beweging, een religieuze kring die was opgericht door de dichter en geleerde Willem Bilderdijk, die streed tegen de ideeën van de Verlichting en de Franse Revolutie.

Mazelen, gebrek aan preventie?

Mazelen is een veel voorkomende, zeer besmettelijke ziekte in de kindertijd, die net als pokken waarschijnlijk al sinds de oudheid bij de mens bestaat. Mazelen lijkt in het begin van de ziekte veel op pokken, en is eeuwenlang beschouwd als een alternatieve, iets mildere vorm van dezelfde aandoening. De eerste gedocumenteerde vaststelling dat deze twee ziekten verschillend zijn, verscheen in de tiende-eeuwse verhandeling van de Perzische arts Rhazes over pokken en mazelen, een boek dat in Europa tussen 1498 en 1866 ongeveer veertig keer werd herdrukt. Rhazes wees op meerdere verschillen in de seizoensgebondenheid, het soort patiënten dat het meest vatbaar is voor de ziekte, de werkelijke symptomen en de prognoses van deze twee ziekten. In de diagnose moet mazelen worden onderscheiden van andere ziekten met huiduitslag die wordt gekenmerkt als zogenaamd maculopapulair exantheem: niet alleen pokken, maar ook roodvonk en rodehond. Mazelen werd als een mildere ziekte dan pokken beschouwd, hoewel de frequentie van ernstige complicaties bij mazelen veel hoger is dan we tegenwoordig zouden beseffen, nu door vaccinaties mazelen in de westerse wereld nog maar weinig wordt gezien. Maar in feite nam in de negentiende eeuw mazelen de plaats van pokken over als belangrijke oorzaak van kindersterfte. Preventie en inperking waren vaak problematisch omdat – zoals we nu weten – huiduitslag bij mazelen meestal pas ongeveer veertien dagen na blootstelling aan het virus verschijnt, terwijl patiënten al vanaf de achtste dag na de infectie zeer besmettelijk zijn (de zogenaamde prodromale fase).

Er was veel discussie over de vraag of er maatregelen tegen de mazelen moesten worden genomen en wat die moesten zijn voor preventie ervan. Toch werd mazelen in 1900 van de lijst van aangifteplichtige ziekten verwijderd. De argumenten die de leden van de Tweede Kamer overtuigden, waren het algemene gebrek aan doeltreffende hygiënische maatregelen, en aanwijzingen dat het weghouden van school sowieso niet effectief was. Het zou nog lang duren voor er immunisatie kon worden toegepast. De eerste mazelenvaccins kwamen pas in de jaren zestig van de vorige eeuw beschikbaar; algemene vaccinatie tegen de mazelen werd in 1976 opgenomen in het nationale Nederlandse vaccinatieprogramma. Het gebruik van serum van pas herstelde mazelenpatiënten ter voorkoming van ernstige complicaties bij andere mazelenpatiënten werd daarentegen al vanaf 1922 in Nederland toegepast. Dit serum bevatte een hoge hoeveelheid specifieke antistoffen, die hun werk bij de ontvanger konden doen.

Hondsdolheid en volksgezondheidsmaatregelen

Hondsdolheid (rabiës) is een afschuwelijke ziekte die op de mens wordt overgedragen door de beet van een dier, dikwijls een hond, dat het besmettelijke virus herbergt. Deze ziekte werd al in de oudheid herkend. Over de ziekte zelf schreef de beroemde arts en schrijver Celsus in de eerste eeuw in De medicina: ‘De Grieken noemen het watervrees, een zeer ellendige ziekte, waarbij de zieke tegelijkertijd wordt gekweld door dorst en watervrees, en waarvoor slechts weinig hoop is.’ Na een incubatieperiode van minder dan dertig dagen tot soms meer dan een jaar zijn de eerste algemene symptomen koorts, malaise, misselijkheid en braken. En als de wond nog aanwezig is, paresthesie (tintelingen), of pijn bij de wond. Het meest voorkomende klinische beeld is woedende hondsdolheid met watervrees, beginnend met moeite bij het slikken van vloeistof, en in toenemende mate bij het zien van water spasmen (krampen) in de keelholte die zich verspreiden naar de ademhalingsspieren.

Vergeleken met de uitbraken van de pest en de pokken die Europa teisterden, heeft hondsdolheid nooit grote aantallen slachtoffers geëist, zelfs niet in epidemische situaties. Waarschijnlijk omdat de ziekte zelden van mens op mens wordt overgedragen. Het virus zit in de speekselklieren van het dier, en de mens wordt meestal geïnfecteerd als hij wordt gebeten door een geïnfecteerd dier. De meest voorkomende belangrijke dragers zijn de huishond, de wolf, de vos en, in sommige regio’s, verschillende soorten vleermuizen. De symptomen van de dodelijke ziekte ontwikkelen zich over een langere periode, variërend van dagen, weken tot zelfs maanden. De ziekte is uiteindelijk fataal en tot op de dag van vandaag is er geen geneesmiddel tegen de ziekte behalve tijdige vaccinatie. Vanwege de lange incubatietijd kan het vaccin dat ter preventie wordt gebruikt ook worden toegepast na de blootstelling aan het rabiësvirus. Dan wordt het afweersysteem van de patiënt onmiddellijk aan het werk gezet om het virus aan te pakken voordat dit het centrale zenuwstelsel kan binnendringen.

Aan het einde van de achttiende eeuw waren de volksgezondheidsmaatregelen tegen hondsdolheid erop gericht het hondsdolle dier te bestrijden door het te vangen en te isoleren. Deze maatregelen waren in Frankrijk en Duitsland vergelijkbaar met die in Nederland. Een dier waarvan bekend was dat het een persoon had gebeten, of een dier dat verdachte tekenen vertoonde, moest verplicht aan de plaatselijke autoriteiten gemeld worden. Als er duidelijk sprake was van hondsdolheid, moesten de honden voor observatie worden vastgezet en daarna gedood, en moest het lichaam veilig worden verwijderd om verdere besmetting door verspreiding naar andere dieren te voorkomen. Vervolgens moest een gemeentelijke verordening worden afgekondigd en moesten honden thuis en op het erf worden vastgebonden; zwerfhonden werden opgepakt en mochten zo nodig ook door burgers worden gedood.

Tegelijkertijd waren de maatregelen voor de behandeling van de gewonden ingrijpend. Eeuwenlang werden verschillende geïmproviseerde huismiddeltjes gebruikt om patiënten te behandelen. Een maatregel die in de achttiende eeuw in de provincie Gelderland werd bepleit, was het toedienen aan de patiënt van een kruideninfusie met een mengsel van (vermeend) geneeskrachtige kruiden: imperatori, artemisia, betonica, abrotanum, ruta, salvia, semper vivum majus, carduus felonum en levisticum. Ook werd aanbevolen om hetzelfde drankje te gebruiken voor het wassen van de wond, die zo lang mogelijk open moest blijven door wassen en krabben. Het moge duidelijk zijn dat deze middelen geen effect hadden. Het binnen een uur na de beet uitbranden (cauterisatie) van de wond met behulp van een roodgloeiend ijzer (ferrum candens) bood de beste overlevingskansen. Het was de enige werkzame therapie en werd al in de eerste eeuw door Celsus geadviseerd. In de tweede helft van de negentiende eeuw vielen er in Nederland over een periode van 10 jaar 195 doden als gevolg van hondsdolheid, van wie er 111 deze behandeling niet kregen, 45 te laat werden behandeld en 39 onvoldoende werden behandeld. Van de 63 mensen die vrij van ziekte bleven, waren er 35 binnen een uur na hun beet behandeld.

Op basis van eerder werk over kippencholera en miltvuur probeerden Louis Pasteur en Émile Roux begin jaren 1880 het ziekmakend vermogen van het hondsdolheidsvirus te temperen door achtereenvolgende passages door andere dieren die gevoelig zijn voor hondsdolheidsinfecties, zoals apen en konijnen. Pierre Victor Galtier had eerder al aangetoond dat het konijn een geschikt experimenteel model voor hondsdolheid was. Maar Pasteur en medewerkers ontdekten dat het herhaalde overenten van het infectieuze materiaal van het ene dier naar het andere (seriële passage) bij konijnen het ziekmakend vermogen van het virus voor zowel honden als mensen verhoogde, maar dat de seriële doorgang door apen het tegenovergestelde effect had. Ze vonden ook dat de incubatietijd van het infectieuze agens van hondsdolheid bij konijnen verkort kon worden tot ongeveer een week door deze herhaalde seriële passages. Dit stabiele of ‘vaste’ hondsdolheidsvirus (virus fixe) was dus nog steeds zeer ziekmakend. In 1884 rapporteerden ze dat het virus voor honden kon worden verzwakt door seriële passages door apen. Wanneer het verzwakte virus werd geïnjecteerd bij honden resulteerde dit nooit in hondsdolheid. Soms had het zelfs geen effect als het rechtstreeks door de schedel in de hersenen werd geïnjecteerd. Hoewel hij er in eerste instantie geheimzinnig over deed, onthulde Pasteur uiteindelijk de cruciale kenmerken van zijn methode voor het verzwakken van het ziekmakend vermogen van deze virus fixe. Stroken van geïnfecteerd ruggenmerg van het konijn werden gedroogd door vocht uit gefilterde lucht te halen met bijtende potas (KOH). Het zo gedroogde koordje bleek niet besmettelijk te zijn, maar bleef wel effectief als een vaccin: in staat tot het opwekken van immuniteit tegen de ziekte. In 1885 werd deze stof gebruikt voor de immunisatie van mensen die waren gebeten door een dolle hond.

Uit artikelen die in de jaren 1880 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG) werden gepubliceerd blijkt dat men in Nederland niet alleen op de hoogte was van het werk van Pasteur, maar hem ook sterk waardeerde. Het jaar 1885 hield een volledige verandering voor de behandeling van hondsdolheid in, nadat Pasteur en zijn collega’s Émile Roux en Charles Chamberland besloten hadden Joseph Meister te behandelen. Meister was een jongeman die door een hondsdolle hond was gebeten, maar nog steeds asymptomatisch was. Artsen onderzochten de jongen en concludeerden dat hij vrijwel zeker aan hondsdolheid zou overlijden. Omdat Pasteur zelf geen arts was, gaf een van de artsen de eigenlijke injecties aan Meister. Hoewel deze episode een gelukkige afloop kende, kwam later toch kritiek dat ze op een zeer onethische manier hadden gehandeld, aangezien ze een experimenteel onderzoek naar een mogelijk levend hondsdolheidsvaccin op een mens hadden uitgevoerd. Maar in die tijd glimlachte Vrouwe Fortuna zowel Pasteur als Meister toe. De nieuwe succesvolle methode bestond uit een reeks van dertien (!) injecties met toenemende concentraties van het vaccinmateriaal. Natuurlijk waren Pasteur en zijn collega’s niet de enige, of zelfs ook maar de eerste onderzoekers die hondsdolheid bestudeerden. Maar zij werden voor de eeuwigheid beroemd en een blijvende medische legende.

Behandeling over de grens

In 1885 voerde het dagblad Het Nieuws van den Dag een verrassende actie. De jonge R.H. Saltet, die in 1896 opvolger zou worden van Förster, de eerste hoogleraar hygiëne in Amsterdam, werd naar Parijs gestuurd om de fantastische ontdekking van Pasteur te onderzoeken. Zijn conclusie was dat de methode van Pasteur aan Nederlandse patiënten ter beschikking moest worden gesteld. Daarna nam de minister van Binnenlandse Zaken het besluit dat Nederlandse burgers op kosten van de staat in Parijs behandeld konden worden, wanneer dat nodig werd geacht door een districtsdierenarts in overleg met de districtsarts van de inspectiedienst.

Met de oprichting door de Belgische microbioloog en immunoloog Bordet van het Institut Antirabique in Brussel in 1907, hoefden Nederlandse aan rabiës blootgestelde personen niet meer naar Parijs te reizen voor een behandeling. Het instituut van Bordet bleef tot de Eerste Wereldoorlog Nederlanders rabiësbehandelingen dichter bij huis aanbieden, totdat dit onmogelijk werd vanwege het uitbreken van de Eerste Wereldoorlog. Onmiddellijk daarna werden patiënten voor behandeling naar het Institut für Infektionskrankheiten in Berlijn gestuurd. Al kort daarna konden Nederlandse patiënten behandeld worden in het Bacterio-Therapeutisch Instituut van professor C.H.H. Spronck in de Pasteurstraat in Utrecht (waar overigens werd gewerkt met Duits vaccinmateriaal).

Het succes van het rabiësvaccin bood Pasteur de mogelijkheid om een inzamelingsactie te starten. De donaties, samen met een subsidie van de staat, waren voldoende om in 1888 het Institut Pasteur op te richten, dat laboratoria en een Service de Rage voor de behandeling van rabiëspatiënten omvatte. De dienst, die in dat jaar officieel werd ingehuldigd, kreeg al snel in heel Europa bekendheid. Mensen die gebeten waren door een hondsdolle hond of wolf, werden vanuit heel Europa voor behandeling doorverwezen naar Parijs.

In 1900, vijftien jaar na de behandeling van de jonge Joseph Meister en vijf jaar na het overlijden van Pasteur, werd Christiaan Eykman, toenmalig hoogleraar hygiëne in Utrecht, door de redactie van het NTvG uitgenodigd om de nieuwe behandeling voor hondsdolheid nauwkeurig te onderzoeken. Eykman, die in 1929 een Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde zou ontvangen voor zijn werk aan de oorzaak van beriberi, bezocht het Instituut Pasteur waar Roux, de derde directeur van het instituut na het overlijden van Pasteur in 1895, hem hartelijk welkom heette en hem ook de mogelijkheid bood om het medisch dossier te bestuderen van de patiënten die met het vaccin werden behandeld. In zijn rapport besprak Eykman de experimentele basis, de praktijk en de statistische resultaten van de methode.

Bij het lezen van de rapporten valt op dat Eykman veel aandacht besteedde aan de kruistocht in Nederland van anti-vivisectionisten – zij waren tegen proeven op levende dieren – tegen Pasteurs hondsdolheidsvaccin. Dat is echter minder verrassend als men weet dat het destijds de activiteiten van de Nederlandse Vereniging tegen Vivisectie waren die de redactie van het NTvG ertoe hadden gebracht Eykman te verzoeken de recensie te schrijven.